分子影像引导下发现一种用于治疗肝纤维化的强效天然FAPα抑制剂

《Nature Communications》：Molecular imaging-guided discovery of a potent natural FAPα inhibitor for liver fibrosis therapy

　　

摘要

肝脏纤维化可能发展为肝硬化和肝细胞癌，但目前有效的抗纤维化疗法仍然有限。成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）是一种极具潜力的生物标志物和治疗靶点，但现有的检测方法存在组织穿透性不足以及仅能实现单一模式成像的缺陷，因此缺乏有效的针对FAPα的抗纤维化药物。本研究表明，基于半花青素的近红外荧光/光声双模态探针Cs-FAP能够实时、无创地显示纤维化肝脏组织中的FAPα活性。通过结合高内容成像技术与色谱纯化技术的Cs-FAP筛选平台，我们对95种中草药进行了筛选，最终发现沙番木酚具有强大的低毒性FAPα抑制作用。在多种雄性小鼠的肝脏纤维化模型中，沙番木酚显著延缓了纤维化的进展并改善了肝功能。从机制上来看，沙番木酚是通过抑制FAPα–PI3K–AKT信号通路来抑制肝星状细胞的活化的。这些研究结果表明，Cs-FAP可作为纤维化成像和药物发现的通用平台，而沙番木酚则是一种极具前景的抗纤维化候选物质。