脂蛋白转运蛋白LolDF的构象劫持机制可实现对鲍曼不动杆菌的精准抗菌作用

《Nature Communications》：Conformational hijacking of lipoprotein transporter LolDF enables precision antimicrobial activity against Acinetobacter baumannii

　　

摘要

鲍曼不动杆菌是一种具有高度耐药性的重要病原体。本研究揭示了首种窄谱抗生素abaucin的作用机制，该药物通过抑制鲍曼不动杆菌必需的脂蛋白转运蛋白LolDF来选择性作用于该菌。在已有研究的基础上，我们进一步证明了abaucin在体外以及小鼠肺炎模型中对临床分离的碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌具有强效的杀灭作用。通过冷冻电镜技术观察到的abaucin与LolDF结合的结构显示，两个abaucin分子对称地结合在LolDF的腔内，从而使转运蛋白处于无法正常工作且向外开放的构象状态。生化和结构分析表明，abaucin并非阻断底物结合，而是将携带底物的转运蛋白困住，阻止其将底物传递给LolA。这些发现揭示了一种基于对称性的独特构象劫持机制，同时也表明LolDF是开发精准抗生素的良好靶点。