片段重复和额外的染色体是导致耳念珠菌产生抗真菌药物耐药性的原因

《Nature Communications》：Segmental duplications and supernumerary chromosomes drive antifungal drug resistance in Candida auris

　　

摘要

Candida auris是一种被世界卫生组织列为重点关注的真菌病原体，它在全球范围内频繁引发多重耐药性疫情。虽然导致抗真菌药物耐药性的点突变已被充分研究，但结构基因组变异对抗真菌反应的影响仍不明确。在此，我们结合全基因组测序、全基因组拷贝数变异检测、电泳核型分析以及突变积累分析，研究结构变异在一系列C. auris分离株的抗真菌敏感性中的作用。我们发现了反复出现的拷贝数变异热点，其中片段重复是基因组变异的主要形式。包含ERG11基因的小型重复序列出现频率很高，且常常与与药物耐药性相关的ERG11突变同时存在，从而共同增强对唑类药物的耐药性。此外，第1号染色体上包含着丝粒的大型重复序列会生成额外的染色体，这反而会导致菌株生长异常，并降低其对棘白菌素的敏感性。在群体层面，结构变异常常与FKS1突变同时出现，这说明存在多种遗传机制导致药物敏感性下降。综上，我们的研究结果表明片段重复是导致抗真菌药物耐药性的重要非突变因素，这强调了在耐药性监测和临床敏感性检测中都需要考虑结构基因组变异。