综述：乳糜泻中的镁状态：与神经炎症通路和肠-脑轴功能障碍的潜在联系

《International Journal of Molecular Sciences》：Magnesium Status in Celiac Disease: Potential Links with Neuroinflammatory Pathways and Gut–Brain Axis Dysfunction

　　

乳糜泻（CD）是一种慢性免疫介导的肠病，其特征为肠道炎症、上皮屏障功能障碍以及广泛的肠外表现，包括神经系统疾病。镁（Mg）状态日益引起关注，因为Mg参与炎症调节、氧化平衡、线粒体功能、钙稳态和神经元信号传导，提示其在神经免疫通路和肠-脑轴通讯中可能发挥作用。本叙述性综述批判性地评估了关于CD中Mg状态、神经炎症和肠-脑轴功能障碍之间关系的现有证据。研究人员使用PubMed、Scopus和Web of Science进行了文献检索，主要聚焦于2019年至2025年间发表的研究，同时纳入早期里程碑式出版物以提供机制背景。该综述按照叙述性综述评估量表（SANRA）进行。现有证据表明，CD中Mg状态降低主要与肠道吸收不良、慢性炎症和饮食摄入不足相关。实验和转化研究支持Mg可能影响神经免疫信号传导的几种机制；然而，直接将Mg状态改变与CD患者神经系统表现联系起来的临床证据仍然有限。总体而言，Mg应被视为炎症和神经免疫通路的潜在调节因子，而非独立的致病因素。需要进一步的前瞻性研究来阐明Mg稳态对CD神经系统表现的贡献。

论文主体部分总结如下：

1. 引言
乳糜泻（CD）是一种由麸质暴露在遗传易感个体中触发的慢性免疫介导性肠病，影响约1%的全球人口。其特征为肠道炎症、绒毛萎缩和上皮屏障功能受损。CD现已被视为全身性疾病，涉及血液、肌肉骨骼、皮肤、内分泌、肝脏和神经系统等多个系统的肠外表现。神经系统和神经精神表现（包括周围神经病变、麸质共济失调、头痛、认知主诉、焦虑和抑郁症状）日益受到关注，提示肠道免疫激活可能对胃肠道以外产生影响。CD神经系统受累的机制可能是多因素的，包括慢性全身炎症、循环细胞因子、肠道通透性增加、菌群失调、免疫介导的神经元损伤以及继发于吸收不良或长期饮食限制的微量营养素缺乏。这些过程可整合在肠-脑轴（gut–brain axis）概念中。在CD相关的营养异常中，镁（Mg）值得特别关注。Mg是必需的细胞内阳离子，参与ATP依赖性代谢、膜稳定性、钙稳态、神经递质释放、突触功能和神经血管调节，并调节炎症信号、氧化平衡、线粒体功能和神经元兴奋性。在CD患者中，Mg状态可能受肠道吸收不良、慢性腹泻、持续性低度炎症和长期无麸质饮食（GFD）相关的摄入不足等因素影响。尽管研究兴趣日益增长，但Mg在CD神经系统表现中的作用仍不明确。本叙述性综述批判性地综合了关于CD中Mg状态及其与神经炎症通路和肠-脑轴通讯关系的现有证据。

2. 文献检索
本叙述性综述基于在PubMed、Scopus和Web of Science中进行的全面文献检索，使用关键词组合涉及乳糜泻、镁、神经炎症、肠-脑轴、无麸质饮食和神经系统表现。主要检索覆盖2019年至2025年的出版物，必要时纳入更早期标志性文章以提供生理和病理生理背景。符合条件的出版物包括实验、转化、观察和临床研究，以及叙述性和系统综述，内容涉及镁稳态、肠道炎症、神经免疫机制、氧化应激、线粒体功能障碍、神经递质调节和乳糜泻中的肠-脑轴功能障碍。优先考虑经同行评审的人体研究、系统综述、荟萃分析和与综述目标相关的机制研究。综述按照叙述性综述评估量表（SANRA）进行。

3. 乳糜泻作为一种全身性炎症和免疫介导性疾病
CD是一种由膳食谷物醇溶蛋白在遗传易感个体中触发的全身性免疫介导性疾病，其特征为麸质依赖性症状、疾病特异性自身抗体、HLA-DQ2/DQ8单倍型和肠病。未治疗的CD还与自身免疫共病相关，包括1型糖尿病、疱疹样皮炎和自身免疫性甲状腺疾病，以及少数情况下的长期并发症如小肠腺癌和肠病相关T细胞淋巴瘤。神经系统和神经精神表现也有报道，但其病理生理机制仍不完全清楚。

3.1 肠道炎症和免疫激活
麸质蛋白（特别是醇溶蛋白和谷蛋白片段）含有脯氨酸和谷氨酰胺富集序列，能抵抗完全胃肠蛋白水解，产生免疫原性肽段，包括33-mer α-醇溶蛋白肽。在遗传易感个体中，这些肽段穿过肠道上皮并被组织转谷氨酰胺酶2（TG2）脱酰胺，增强其与HLA-DQ2/DQ8分子的亲和力，促进麸质特异性CD4⁺ T淋巴细胞的激活。适应性免疫反应主要为Th1介导，特征为促炎细胞因子（包括干扰素-γ (IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-17 (IL-17)和IL-15）产生增加，导致上皮内淋巴细胞活化、肠上皮细胞损伤、绒毛萎缩和上皮屏障功能障碍。同时，先天性免疫激活由醇溶蛋白暴露、上皮应激和细胞因子释放驱动，进一步放大黏膜炎症。这些免疫机制维持慢性肠道炎症，驱动全身免疫激活，并为CD的肠外表现提供机制基础。

3.2 肠道通透性增加和微生物易位
上皮屏障完整性受损是CD的标志，促进了醇溶蛋白衍生肽和管腔抗原进入固有层，促进黏膜免疫激活。紧密连接功能障碍、连接蛋白表达改变和醇溶蛋白诱导的zonulin释放导致肠道通透性增加，从而增强对膳食和微生物抗原的免疫暴露。实验证据表明，zonulin介导的信号促进紧密连接解体，而由此产生的炎症环境促进绒毛萎缩、营养吸收受损和进行性上皮屏障破坏。持续细胞因子介导的炎症（包括IL-15、TNF-α、IL-6和IL-17表达增加）进一步放大上皮损伤和上皮内淋巴细胞活化。除麸质暴露外，膳食和微生物因素可能影响肠道屏障完整性和免疫反应。肠道微生物组成改变、感染和微生物转谷氨酰胺酶已被涉及在黏膜免疫激活和上皮屏障功能障碍中。

3.3 全身炎症和循环细胞因子谱
虽然CD起源于肠黏膜，但证据表明其病理生理超出胃肠道，涉及局部和全身免疫激活。麸质驱动的免疫反应激活先天性和适应性免疫通路，导致促炎细胞因子产生，将炎症信号传播至肠黏膜之外。高维免疫分析显示固有层重塑、巨噬细胞群体改变以及CD4⁺和CD8⁺ T细胞区室的转录变化。这些局部免疫事件反映在全身循环中。对坚持GFD的CD患者进行麸质激发研究显示，循环细胞因子（包括IL-2、IL-17A、IL-22和IFN-γ）快速增加，与症状发作相关。持续的细胞因子信号为肠外表现的发展提供机制基础。全身免疫失调还导致多种肠外表现，包括血液学异常、肌肉骨骼并发症、自身免疫性疾病等。这些全身性免疫改变为将肠道炎症与神经免疫通讯和肠-脑轴信号联系起来提供了机制框架。

3.4 乳糜泻的神经系统和神经精神表现
神经系统和神经精神表现是CD临床上最重要的肠外并发症之一，影响中枢和周围神经系统。临床表现包括麸质共济失调、周围神经病变、癫痫、头痛、偏头痛、认知障碍和神经精神症状。病理生理机制复杂且可能多因素，包括慢性全身炎症、细胞因子介导的信号、肠道屏障功能障碍和免疫失调。肠道通透性增加可能促进血脑屏障（BBB）功能障碍和炎症介质全身播散，而针对组织转谷氨酰胺酶和神经元抗原（尤其是转谷氨酰胺酶6 (TG6)）的循环自身抗体涉及免疫介导的神经元损伤和麸质共济失调。麸质共济失调是研究最充分的麸质敏感性相关免疫介导疾病，周围神经病变也常见报道。癫痫、头痛和偏头痛在CD患者中报道频率更高。认知和神经精神表现（如记忆障碍、注意力下降、执行功能障碍、精神疲劳、“脑雾”、焦虑和抑郁症状）也有描述。可能因素包括慢性炎症信号、免疫失调、神经递质失衡、继发于吸收不良的微量营养素缺乏以及与长期坚持GFD相关的心理社会因素。与神经退行性疾病的可能关联也有报道，但证据异质性较大。继发于吸收不良的微量营养素缺乏（如铁、叶酸、维生素B12、维生素D、维生素E等）可能进一步影响神经系统表现。

4. 乳糜泻中的镁稳态

4.1 Mg在代谢和神经系统功能中的生理作用
Mg是第二丰富的细胞内阳离子，是众多参与能量代谢、ATP产生、离子转运、核酸合成和细胞内信号传导的酶促反应的必需辅助因子。Mg通过其在ATP依赖性酶促反应中的作用，是Na⁺-K⁺-ATP酶活性、维持跨膜离子梯度和细胞膜稳定性所必需的。细胞内Mg缺乏可能导致细胞内Na⁺和Ca²⁺聚集、K⁺丢失和细胞稳态受损。在神经系统中，Mg参与神经元离子稳态、突触可塑性和神经递质释放。其最受认可的神经营养作用之一是生理性调节N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，通过此作用Mg限制过度的谷氨酸介导的Ca²⁺内流，从而减少兴奋毒性。Mg缺乏还与P物质浓度增加、氧化应激、慢性炎症和神经元兴奋性增强相关。在分子水平，Mg部分通过抑制核因子κB (NF-κB)调节炎症信号。尽管Mg不被视为经典抗氧化剂，但它通过稳定超氧化物歧化酶（SOD）并维持线粒体ATP合成和钙稳态间接支持抗氧化防御。临床前证据进一步支持其通过细胞内线粒体、核和内质网的作用提供神经营养特性。Mg缺乏与焦虑、抑郁、头痛和认知功能障碍相关，但多数证据来自实验模型或间接观察。在CD患者中，慢性腹泻和肠道吸收不良可能导致Mg状态降低。类似生物通路也在其他炎症性疾病（如长新冠）中有描述。

4.2 乳糜泻中Mg状态的决定因素
全身Mg池约22-23g，近60%储存于骨骼。生理条件下，膳食Mg主要在小肠吸收，肾重吸收将血浆浓度维持在狭窄生理范围内。由于不到1%的全身Mg存在于细胞外腔隙，血清Mg浓度可能无法准确反映全身Mg储存。CD患者常出现微量营养素缺乏，尤其是在诊断时和未经治疗的疾病中。已记录到铁、叶酸、维生素B12、维生素D、锌和Mg的循环浓度降低。诊断时，Mg缺乏在未经治疗的成人中约13-17%，儿童中约7-11%。长期坚持GFD后，持续Mg缺乏在儿科患者中约4%。然而，临床研究结果异质性较大，一项近期横断面研究未发现新诊断CD患者血清Mg浓度与健康对照有统计学显著差异。这些发现表明Mg缺乏并非CD的普遍特征，其患病率可能因疾病阶段、黏膜恢复程度、饮食依从性、人群特征和评估方法而异。次优的膳食Mg摄入可能进一步导致坚持GFD个体的Mg稳态紊乱。研究提示相当比例的成人和儿童Mg摄入低于推荐量。因此，Mg稳态紊乱可能反映肠道吸收不良、持续性低度炎症和长期GFD相关膳食Mg摄入不足的综合效应。

5. 乳糜泻中神经炎症与Mg的相互作用
现有知识表明，Mg可能影响涉及神经炎症和肠-脑轴功能障碍的多种生物过程，包括炎症信号、氧化应激、线粒体功能、内皮完整性和神经元兴奋性。在CD中，这些通路尤为重要，因为持续的全身炎症、上皮屏障功能障碍和微量营养素缺乏可能共同导致神经系统表现。然而，直接将Mg稳态与这些机制联系起来的临床信息仍然相对有限。已发表的研究根据研究设计、疾病特异性和转化适用性进行分类。表格说明了Mg依赖性神经免疫机制主要显示生物合理性，而非在CD中的直接临床相关性。大量实验和转化研究一致表明Mg稳态与炎症信号、氧化应激、线粒体功能和神经元活动之间的相互作用，但这些观察主要来自非CD环境。相比之下，在CD患者中进行的研究主要聚焦于Mg状态、膳食摄入和营养缺乏，而对神经炎症通路或肠-脑轴改变的直接评估仍然有限。研究人群、疾病活动度、饮食依从性、生物标志物选择和评估方法的差异导致研究间显著变异性。该分类反映了证据强度的差异。目前的研究支持将Mg作为炎症和神经免疫通路的潜在调节因子而非独立致病决定因素进行持续研究。

5.1 全身炎症与血脑屏障（BBB）功能障碍
慢性全身炎症被认为是CD神经系统表现的可能机制之一。血脑屏障（BBB）完整性破坏是肠道炎症可能影响中枢神经系统（CNS）的通路之一。尽管肠道炎症是疾病活动的主要部位，但持续的免疫激活通过炎症介质（如IL-6、IL-1β和TNF-α）的持续产生扩展至胃肠道外，可能促进内皮功能障碍、血管通透性增加和全身炎症反应放大。持续的细胞因子信号、氧化应激和炎症通路（包括NF-κB和NLRP3炎症小体）的激活可能通过破坏内皮紧密连接损害BBB完整性。BBB通透性增加可能促进循环炎症介质进入脑实质，促进小胶质细胞激活、神经免疫信号传导和神经元功能障碍。在此背景下，实验和转化研究表明Mg可能通过多种互补机制促进神经血管和神经元稳态。作为生理性钙拮抗剂，Mg通过NMDA受体限制过量的Ca²⁺内流，从而减轻兴奋毒性、线粒体功能障碍和炎症性神经元损伤。Mg也被涉及在维持BBB完整性和调节神经营养信号通路（包括脑源性神经营养因子（BDNF））中。Mg缺乏与BDNF信号受损和神经可塑性降低相关。然而，Mg状态与BBB功能障碍或CD神经系统表现之间关系的证据主要来自实验和转化研究而非疾病特异性临床研究。现有证据存在局限性，包括血清Mg浓度可能无法准确反映全身Mg储存、研究间异质性高以及缺乏纵向和干预研究。

5.2 小胶质细胞激活与神经免疫信号传导
小胶质细胞激活被认为是慢性全身炎症导致CD神经系统表现的机制之一。持续暴露于循环促炎细胞因子和损伤相关分子模式可能刺激小胶质细胞，促进TNF-α、IL-6、活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和补体因子释放。这些反应的持续激活可能导致突触功能障碍、脱髓鞘和神经元损伤。细胞内炎症小体（特别是NLRP3复合物）的激活可能进一步增强神经免疫反应。BBB功能障碍可能通过促进免疫细胞浸润和循环炎症介质进入CNS增强这些过程。在此背景下，实验和转化研究表明Mg可能调节神经免疫调节中的多条通路。充足的Mg有助于细胞内Ca²⁺稳态和NMDA受体活性的生理性调节，从而限制过度兴奋性信号。Mg也被报道抑制NF-κB依赖性信号并降低促炎细胞因子（包括TNF-α和IL-6）的表达。相反，Mg缺乏与细胞内Ca²⁺内流增加、氧化应激和P物质（SP）释放增强相关。实验发现还表明SP促进小胶质细胞激活并刺激细胞因子、前列腺素E2和ROS的产生，同时导致血管通透性增加和BBB功能障碍。Mg缺乏可能损害线粒体功能，加剧氧化应激并降低神经元弹性。这些观察结果表明Mg可能通过影响钙稳态、氧化平衡和炎症信号作为神经免疫调节的调节因子，但多数数据来自实验模型而非CD临床研究。

5.3 乳糜泻中的肠-脑轴功能障碍与神经炎症通路
肠-脑轴是连接胃肠道和CNS的双向通讯网络，涉及相互连接的神经、免疫、内分泌和微生物通路。越来越多的证据表明肠道微生物组成和功能的改变通过涉及肠道屏障完整性、免疫激活、微生物代谢产物和神经信号的相互作用影响神经免疫通讯。在CD中，慢性肠道炎症、上皮屏障功能障碍和肠道微生物菌群失调可能破坏此网络，促进全身免疫激活和神经炎症反应。持续性促炎细胞因子（包括IL-6、TNF-α和IL-1β）的产生已被涉及在BBB功能障碍、小胶质细胞激活和CNS炎症信号中。肠道通透性增加可能进一步促进炎症介质和微生物产物进入全身循环，放大免疫激活并促进神经炎症过程。分子水平上，过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)表达降低被认为导致持续性肠道炎症和菌群失调。在此框架内，Mg稳态紊乱可能作为神经免疫通讯的额外调节因子。慢性肠道炎症和上皮屏障破坏可能损害Mg吸收，降低Mg可用性，可能将肠道病理、肠道微生物改变和神经免疫信号联系起来。临床前证据表明充足的Mg水平可能减弱NF-κB激活，减少促炎细胞因子产生并维持细胞稳态。Mg缺乏与氧化应激、钙稳态紊乱和增强的炎症反应相关。实验观察也表明Mg缺乏可能影响肠道微生物组成和宿主-微生物相互作用，但针对CD的临床证据仍然有限。Mg稳态改变也可能影响瞬时受体电位香草酸亚型7 (TRPM7)离子通道，该通道参与Mg转运、炎症和神经元存活。

6. 讨论
肠道炎症、神经免疫信号和神经系统受累之间的关系在慢性炎症性疾病中日益受到关注。在CD中，积累的证据表明持续性全身炎症和肠-脑轴紊乱可能导致肠外表现（包括神经系统并发症）。神经系统表现包括周围神经病变、小脑共济失调、癫痫、头痛、认知障碍和精神疾病。神经病理学调查已在麸质相关神经系统疾病中发现炎症浸润、免疫介导的组织损伤和神经元损伤。现有证据表明肠道炎症、上皮屏障功能障碍、全身免疫激活、肠道微生物改变和营养缺乏在肠-脑轴内相互作用而非作为孤立致病过程。然而，这些因素对神经系统功能障碍的相对贡献尚未明确。重要的是，CD是遗传决定的麸质依赖性自身免疫性疾病，而Mg稳态紊乱更可能作为肠道吸收不良、慢性炎症、饮食不足或这些因素的组合的继发性结果出现。现有数据表明CD中Mg可用性降低可能源于肠道吸收受损、持续性炎症活动和次优膳食摄入。因此，Mg稳态改变应主要被视为肠道疾病的结果而非CD的独立标志。临床前和转化证据支持Mg可能影响神经免疫调节的多个生物学合理通路，但将这些发现转化为临床有意义益处的努力面临挑战。肠-脑轴为整合CD中的肠道炎症、上皮屏障功能障碍、全身免疫激活、肠道微生物改变和神经免疫信号提供了有用框架。在此多因素框架内，Mg不太可能是神经系统功能障碍的主要驱动因素，而是多种相互作用的调节因子之一。因此，从临床角度看，Mg不应被视为CD神经系统并发症的疾病特异性治疗。相反，优化Mg状态应被视为以严格坚持GFD、恢复肠黏膜完整性和纠正已证实的营养缺乏为核心的综合管理策略的一部分。关于肠道健康、肠-脑轴功能障碍、麸质暴露和Mg补充的公众兴趣日益增加，但在缺乏适当诊断评估的情况下，证据不支持对非特异性神经系统症状推荐GFD或Mg补充。现有证据不支持Mg稳态改变与CD神经系统表现之间的因果关系。

7. 结论
本综述整合了关于乳糜泻中Mg稳态、神经炎症通路和肠-脑轴功能障碍的当前理解。Mg似乎是炎症和神经免疫过程的调节因子而非独立的致病机制。当前知识支持多因素模型，其中慢性肠道炎症、上皮屏障功能障碍、肠道微生物改变、全身免疫激活和营养因素共同导致CD的神经系统受累。在此复杂病理生理背景下，Mg状态更可能反映肠道吸收不良、持续性炎症和次优膳食摄入的后果，同时可能影响神经免疫调节。实验和转化研究为这些机制提供生物学支持，但仍需在疾病特异性临床研究中证实。目前不建议在缺乏已证实Mg缺乏或其他已确立临床指征的情况下，对CD患者的神经系统症状或假定的肠-脑轴功能障碍进行常规Mg补充。维持充足的Mg状态应被视为包括严格坚持GFD和纠正已确认的微量营养素缺乏在内的全面营养策略的一部分。未来研究应结合Mg状态全面评估与肠道屏障完整性、肠道微生物组成、炎症生物标志物和标准化神经系统表型分析，以阐明Mg在CD中肠道炎症、神经免疫调节和肠-脑轴功能障碍之间多因素相互作用中的作用。