简要概述
本研究探讨了在一种名为恶性周围神经鞘瘤的肉瘤中，过度表达的致癌蛋白RABL6A的作用。患者体内的恶性周围神经鞘瘤细胞中存在高水平的RABL6A。因此，研究人员培育出了新的转基因小鼠，这类小鼠的施万细胞中能表达可被Cre诱导产生的鼠源Rabl6a，而施万细胞正是可能转变为恶性周围神经鞘瘤的起源细胞。当这些小鼠出现恶性周围神经鞘瘤时，施万细胞中特异性表达的Rabl6a会促使肿瘤更快生长。有趣的是，这些小鼠的许多恶性周围神经鞘瘤都表现出未成熟的肌肉细胞分化特征，这与人类中一种罕见且侵袭性强的恶性周围神经鞘瘤亚型相似，而这种亚型的发病机制至今仍不甚清楚。该研究表明，Rabl6A表达升高会推动恶性周围神经鞘瘤的发展，同时也为研究其他RABL6A高表达、且其表达会恶化患者预后的癌症提供了新的小鼠模型。
摘要
背景：恶性周围神经鞘瘤是一种由施万细胞引发的致命肉瘤，目前尚无有效的治疗方法。RABL6A是一种致癌性的Rab样GTP酶，其在多种人类癌症中的高表达与更差的生存率相关。它对人类恶性周围神经鞘瘤细胞的存活至关重要，且在患者病变组织中的表达水平远高于良性前体病变。方法：为在体内模拟RABL6A的高表达情况，研究人员培育出了能表达可被Cre诱导产生的Rabl6a的转基因小鼠。这类小鼠的Rabl6a基因含有位于CMV增强子下游、并由lox–stop–lox序列分隔的5′血凝素[HA]表位序列。为了实现仅在施万细胞中表达Cre，研究人员还培育出了双转基因DhhCre–Rabl6a-tg小鼠，利用沙漠刺猬基因的启动子来控制Cre的表达。通过CRISPR技术编辑小鼠坐骨神经中的Nf1、Ink4a和Arf基因，从而诱导恶性周围神经鞘瘤的产生。结果：在Cre阳性的小鼠胚胎成纤维细胞及组织中，已证实转基因Rabl6a的表达确实依赖于Cre的作用，这一现象在mRNA和蛋白质层面均得到验证。在DhhCre–Rabl6a-tg小鼠中，Rabl6a表达升高并未影响恶性周围神经鞘瘤的起始形成，但却显著加速了肿瘤的发展，相比DhhCre对照组而言更为明显。Rabl6a过表达还会促进肿瘤的血管生成，但不会增加肿瘤细胞的增殖速度。有趣的是，DhhCre背景下的许多恶性周围神经鞘瘤都表现出不同程度的横纹肌样特征，而这种未成熟的肌肉细胞表型正是恶性特里同瘤的典型特征，恶性特里同瘤是人类恶性周围神经鞘瘤的一种罕见组织学亚型，其预后更为不良。结论：这些数据直接证明了Rabl6A是恶性周围神经鞘瘤发展的驱动因素，同时也表明Rabl6a-tg小鼠是研究RABL6A在其他致命性RABL6A高表达肿瘤中作用的合适模型。
