《Current Issues in Molecular Biology》：Role of Reactive Oxygen Species in Chronic Rhinosinusitis: A Narrative Review
慢性鼻窦炎（CRS）是一种鼻窦黏膜炎症性疾病，其发病机制涉及免疫与环境因素的复杂交互。正常鼻窦功能的维持依赖于窦口通畅、黏液纤毛清除及黏液分泌的平衡，该平衡的破坏可诱发CRS。尽管现有研究已广泛探讨CRS的病理生理机制，但活性氧（ROS）的作用仍未完全阐明。本综述纳入22项针对CRS的研究，系统分析了ROS对上皮屏障功能、局部免疫应答及组织重塑的影响。基于体外研究、动物模型及人体组织分析的结果表明，ROS并非仅为炎症的副产物，而是CRS病理生理过程中的关键介质，尤其在伴鼻息肉的CRS（CRSwNP）表型的形成与持续中发挥核心作用。具体而言，CRSwNP的特征包括双氧化酶（DUOX）与NADPH氧化酶（NOX）家族酶活性升高、线粒体功能障碍，以及超氧化物歧化酶（SOD）与过氧化物还原酶2（PRDX2）活性降低。在分子层面，上述改变导致ROS生成增加及抗氧化防御功能受损；在细胞层面，则引发上皮屏障破坏、炎性体激活、细胞焦亡增加，并促进中性粒细胞与嗜酸性粒细胞胞外诱捕网形成。这些变化最终介导上皮-间质转化（EMT），导致鼻息肉形成与组织重塑。不伴鼻息肉的CRS（CRSsNP）中也可观察到氧化应激水平升高，但该表型的抗氧化防御系统相对保留，这或可部分解释其组织结构重塑程度较轻的特点。真菌蛋白酶、细菌毒素及部分抗生素等外部刺激亦可促进ROS生成，参与疾病慢性化进程。综上，ROS的水平及其病理生理作用在CRS两大主要表型中存在差异。未来需进一步开展机制研究，明确两种表型中氧化还原通路的特异性改变，并开发靶向ROS的新型治疗策略。
1. Introduction
慢性鼻窦炎（CRS）是鼻腔及鼻窦黏膜的炎症性疾病，全球患病率超过10%，造成显著社会经济负担。患者常表现为鼻塞、嗅觉障碍、面部压迫感及睡眠障碍，症状迁延不愈并严重降低生活质量。传统上CRS依据形态学分为伴鼻息肉（CRSwNP）与不伴鼻息肉（CRSsNP）两种表型，但近年研究认为该分类未能涵盖临床表现与治疗反应的异质性——同一临床诊断下的炎症模式与免疫机制可能存在显著差异。《欧洲鼻窦炎与鼻息肉意见书2020》（EPOS 2020）因此推荐基于内型进行分类，尤其区分2型炎症与非2型炎症。CRS病因多样性是当前临床管理的核心挑战：即使接受糖皮质激素治疗与内镜鼻窦手术等标准方案，部分患者仍出现疾病复发与黏膜重塑。生物制剂的应用虽拓展了治疗选择，但驱动CRS早期炎症反应与组织重塑的上游分子机制仍未完全明确。
近期研究聚焦于活性氧（ROS）与氧化应激（氧化剂与抗氧化剂失衡状态）在CRS病理生理中的作用。ROS为高反应性代谢产物，包括超氧阴离子（O2?）、过氧化氢（H2O2）及羟基自由基（OH·）。机体ROS主要来源于线粒体氧化磷酸化，以及上皮细胞与吞噬细胞膜上的双氧化酶（DUOX）与NADPH氧化酶（NOX）家族酶。生理低水平ROS发挥代谢“良性应激”作用，调控细胞内信号传导并介导巨噬细胞与中性粒细胞的呼吸爆发，参与针对细菌与真菌的天然免疫防御。然而，空气污染物、过敏原或真菌等外源性应激源，或线粒体功能障碍等内源性应激源的过度刺激，会超出抗氧化防御系统的代偿能力，导致病理性氧化应激状态。ROS过度蓄积可耗竭SOD与PRDX等主要抗氧化酶系统，促进细胞膜脂质过氧化，生成丙二醛（MDA）与4-羟基壬烯醛（4-HNE）等毒性副产物。既往研究已证实氧化损伤在下气道疾病（如哮喘与慢性阻塞性肺疾病）中的作用，近期针对CRS的组织与转录组分析同样报道了氧化应激水平升高与抗氧化酶活性降低的现象。
在鼻窦微环境中，氧化应激既是组织损伤的结局，也是驱动疾病慢性化的致病因素。黏膜ROS蓄积可破坏上皮屏障紧密连接蛋白，增加抗原通透性并激活上皮细胞NLRP3炎性体，最终导致程序性炎性细胞死亡——细胞焦亡。ROS还可促进中性粒细胞与嗜酸性粒细胞胞外诱捕网的异常形成，加重黏膜损伤。长期ROS暴露可诱导上皮-间质转化（EMT），表现为鼻息肉形成与间质纤维化。值得注意的是，ROS在CRS中具有“双刃剑”效应：一方面作为致病介质刺激上皮与免疫细胞，促进炎症与组织重塑；另一方面在特定条件下可通过诱导异常增殖成纤维细胞的选择性凋亡减轻组织负荷。此外，ROS在CRSwNP与CRSsNP中的病理与保护效应存在差异，但既往研究多将ROS视为单一毒性介质，缺乏跨疾病谱的细胞特异性ROS效应的整合分析。本综述通过系统检索相关文献，结合体外分子机制研究与人体组织转录组数据，全面评估ROS在不同类型CRS发生发展及慢性化中的病理与保护效应，聚焦ROS在不同表型与细胞特异性氧化还原网络中的双重功能，评估靶向特定氧化还原节点的抗氧化治疗的临床适用性，并指明未来研究方向。
2. Methods
尽管大量研究探讨了氧化应激在气道疾病中的作用，但尚无针对CRS不同表型中ROS分子机制的系统性综述。研究人员检索了PubMed、SCOPUS、Cochrane Library、EMBASE与Google Scholar五个电子数据库，纳入2000年1月至2026年3月发表的英文原创研究，检索词组合包括“chronic rhinosinusitis”“nasal polyps”“reactive oxygen species”“ROS”及布尔运算符（“AND”“OR”）。纳入标准为：①原创研究论文；②探讨CRS中ROS或自由基相关机制的研究；③采用体外分子实验、体内动物模型或人体组织分析的研究。排除标准为：①与CRS无关的研究；②缺乏ROS相关机制或生化数据的研究；③综述类文章；④未直接涉及氧化还原信号或氧化/抗氧化失衡的研究。通过系统化检索策略共初筛出106项研究，经逐层排除后最终纳入22篇原创研究进行定性分析与综合，以减少选择偏倚并确保文献概述的客观性。
3. Discussion
关于ROS在CRS病理生理中作用的研究结果存在不一致性。早期研究认为ROS可能无显著作用，但近期研究证实ROS参与疾病的发生与发展。部分研究显示ROS水平与鼻息肉存在相关，另有研究报道对照组、CRSsNP组与CRSwNP组的ROS水平存在差异，且多数改变集中于鼻窦黏膜防御机制。
3.1. Association of Lipid Peroxides with the Pathogenesis of CRS
2002年一项针对CRS的研究比较了13例接受功能性内镜鼻窦手术患者的病变组织与宏观正常组织的自由基介导损伤程度，检测指标为脂质过氧化物（自由基介导脂质损伤的标志物）与LOPS/蛋白比值。结果显示正常组织与病变组织的平均LOPS/蛋白比值无统计学差异，提示尽管CRS中可能存在自由基介导的损伤，但病变组织与宏观正常组织的比较并未显示LOPS水平升高。该研究存在局限性：首先，尽管病变与对照组织来自同一患者，但CRS的慢性特征可能导致宏观正常的组织已受既往炎症影响，无法代表真正健康的黏膜；其次，组织标本在分析前经处理与冷冻，可能诱导自由基生成与生物分子损伤；第三，样本量较小限制了统计效力。CRS研究中对照组织的选择仍是重要挑战，除同一患者宏观正常组织的局限性外，鼻中隔矫正术或颅底手术获取的对照组织在解剖与免疫学上亦存在变异性，未来研究需建立标准化的对照选择标准，以减少氧化还原信号分析的混杂偏倚。
3.2. Role of ROS in the Pathogenesis of CRS
3.2.1. DUOX1 and DUOX2 → H2O2↑
DUOX1与DUOX2是健康人气道H2O2的主要来源，属于吞噬细胞NADPH氧化酶（NOX）同源蛋白。NOX家族为膜结合黄素蛋白，以NADPH为电子供体生成细胞外超氧阴离子与H2O2，其中DUOX1与DUOX2是肺与鼻上皮细胞主要的NOX酶，正常情况下产生的H2O2参与乳过氧化物酶（LPO）系统，发挥黏膜表面抗菌防御作用，因此DUOX的表达与功能调控是上皮防御系统的重要组成部分。2013年一项研究比较了7例正常鼻组织、6例CRSwNP组织与6例CRSsNP组织的手术标本及鼻分泌物，发现CRSwNP组织中DUOX1表达显著高于正常组织与CRSsNP组织（p=0.042），CRSwNP与CRSsNP组织中DUOX2表达均显著高于正常组织（p=0.008）。DUOX蛋白主要定位于鼻上皮顶端区域，其在CRSwNP与CRSsNP组织中的表达呈升高趋势。CRSwNP组织中H2O2生成量约为正常组织的3倍（p=0.032），鼻分泌物中的H2O2浓度与DUOX表达呈显著正相关（p<0.001）。趋化因子嗜酸粒细胞趋化蛋白（eotaxin）、干扰素γ诱导单核因子（MIG）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与白细胞介素-8（IL-8）在CRSwNP组织中表达显著高于正常组织（p<0.05），且eotaxin、MIG与TNF-α水平与DUOX表达呈正相关，而CRSsNP组织中上述细胞因子表达普遍低于CRSwNP组织。结果表明DUOX1与DUOX2在参与人鼻上皮天然免疫防御的氧化信号及炎症反应中发挥重要作用。
3.2.2. Staphylococcus aureus → Dysregulation of ROS Genes↑
CRS发病过程中宿主、环境与微生物的复杂交互仍未完全阐明。一氧化氮（NO）与ROS是天然免疫的核心介质，其生成构成抵御微生物入侵的第一道防线。2013年一项研究分析了ROS生成调控基因在宿主-微生物交互（尤其是主要病原体金黄色葡萄球菌感染）中的表达变化。研究纳入17例CRS患者与6例垂体大腺瘤对照手术患者的鼻窦组织，发现31个mRNA表达存在显著差异，其中生物膜阳性合并息肉阳性的CRS患者差异最为显著。氧化抵抗蛋白1（OXR1）、过氧化物还原酶6（PRDX6）、中性粒细胞胞质因子2（NCF2）与朊蛋白（PRNP）在组间表达差异显著。CRS患者ROS调控基因表达发生改变，其中金黄色葡萄球菌生物膜阳性者改变最显著，这为该类患者临床表现更严重、治疗效果更差提供了机制解释。鼻息肉的存在亦影响mRNA表达，尤其体现在NCF2与PRNP中，提示CRSwNP与ROS生成失调存在正相关。
3.2.3. Platycodin D → ROS↓
细胞焦亡是CRS中发生的炎症性程序性细胞死亡。桔梗皂苷D（PLD）是从植物根中提取的皂苷，已在多种呼吸系统疾病中显示出抗炎效应。2024年一项研究探讨PLD对CRS炎症应答与细胞焦亡的影响，比较21例CRS患者与9例单纯鼻中隔偏曲对照者的鼻黏膜组织，发现CRS组织中结构损伤显著，焦亡相关蛋白表达升高，ROS水平上升，线粒体膜电位降低且结构受损。体外PLD预处理可显著抑制上述改变并激活Nrf2/HO-1抗氧化信号通路。结果表明NLRP3介导的细胞焦亡在CRS鼻黏膜损伤病理生理中起重要作用，PLD通过激活Nrf2/HO-1通路减少ROS生成、改善线粒体功能障碍，有望成为抑制CRS鼻上皮细胞炎症损伤的治疗候选物。
3.3. Role of ROS in the Pathogenesis of CRSwNP
多种疾病与ROS过量生成及抗氧化剂减少导致的氧化应激升高密切相关。鼻息肉病是鼻腔鼻窦腔的炎症性疾病，其确切发病机制尚未明确，尤其是鼻息肉的上皮改变及其与自由基介导损伤的关联数据有限。
3.3.1. Thioredoxin-Interacting Protein → Intracellular ROS↑
硫氧还蛋白（TRX）与硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）是氧化应激发展的关键调控因子，但其在CRSwNP中的具体机制不明。2021年一项研究纳入41例嗜酸性CRSwNP（eCRSwNP）、43例非嗜酸性CRSwNP（neCRSwNP）与33例对照者，通过蛋白质印迹、实时PCR与免疫组化评估鼻组织中TXNIP与TRX表达，检测组织匀浆中MDA活性与SOD活性，采用DCFH-DA荧光探针检测ROS生成，并在培养的正常人鼻上皮细胞（HNECs）中进行TXNIP siRNA转染与ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）干预实验。结果显示与对照组相比，CRSwNP患者TXNIP及TXNIP mRNA水平显著升高，TXNIP阳性细胞数增多，TRX蛋白与TRX mRNA表达降低，MDA活性升高，SOD活性降低。体外实验中，TXNIP siRNA与NAC处理可使HNECs中TXNIP、TRX、MDA、SOD水平与ROS生成恢复正常。结果表明CRSwNP以TXNIP表达升高、TRX表达降低、SOD活性下降及MDA水平升高为特征，这些改变与ROS蓄积及氧化应激相关，TXNIP与TRX的失衡是导致氧化还原平衡紊乱的关键因素，TXNIP介导的氧化应激调控在CRSwNP病理生理中具有重要作用。
3.3.2. Imbalance of Redox-Related Genes → 4-Hydroxynonenal↑ 3-Nitrotyrosine↑
尽管多项研究报道ROS与活性氮物种相关基因产物参与CRSwNP病理生理，但针对该表型氧化应激相关基因的综合分析仍匮乏。2022年一项研究纳入25例对照者与25例CRSwNP患者，综合分析氧化应激与抗氧化防御相关基因的表达模式。免疫组化显示CRSwNP鼻息肉组织中氧化应激标志物4-HNE与3-硝基酪氨酸（3-NT）表达升高。对84个氧化应激相关基因的实时PCR分析显示，息肉组织中19个mRNA上调，4个mRNA下调，上调基因包括诱导型一氧化氮合酶（iNOS）与血红素氧合酶-1（HO-1），下调基因包括LPO、髓过氧化物酶（MPO）与超氧化物歧化酶3（SOD3）。结果表明iNOS与血红素过氧化物酶等相关通路在内的氧化还原调控网络广泛失衡，与CRSwNP的发生发展密切相关。
3.3.3. Crocin → NOS2↓ NOX1↓ NRF/HO-1↑
抗氧化疗法治疗CRSwNP的临床疗效仍需验证。2024年一项研究比较藏红花素（crocin，一种类胡萝卜素）对CRSwNP患者鼻息肉组织与对照者鼻甲组织的作用，发现鼻息肉来源的鼻上皮细胞与巨噬细胞中NOS2、NOX1、HO-1与SOD2表达水平升高，其中NOS2与NOX1表达与促炎细胞因子IL-5、IL-6呈正相关，HO-1与SOD2表达与IL-13、IFN-γ呈负相关。体外应用藏红花素可抑制M1与M2巨噬细胞分化，降低NOS2与NOX1表达，增强M2巨噬细胞抗氧化能力；在葡萄球菌肠毒素B（SEB）或脂多糖（LPS）刺激的人鼻上皮细胞中，藏红花素可激活KEAP1/NRF2/HO-1抗氧化信号通路，该抗氧化与抗炎效应在鼻窦组织块中也得到验证。结果表明氧化应激通过放大多种炎症应答参与CRSwNP的发生发展，藏红花素等抗氧化化合物具有治疗潜力。
3.3.4. LOX-1 → ROS- and NO-Related Inflammation↑
清道夫受体（SRs）是一类跨膜受体，在宿主-环境交互中发挥保护作用。部分SRs如LOX-1通常促进ROS生成，而SR-B1则发挥抗氧化作用。2020年一项研究评估这两种主要SRs与CRS不同临床表型及组织学分型的关联，纳入31例CRSwNP患者、13例CRSsNP患者与19例对照者的筛窦黏膜组织与血液样本，检测LOX-1与SR-B1 mRNA表达及蛋白分布。结果显示CRSwNP组LOX-1表达显著高于对照组，而SR-B1在三组间无显著差异；LOX-1 mRNA表达水平与鼻窦CT评分呈显著正相关；血清LOX-1水平在三组间无差异，但鼻窦组织中LOX-1水平在CRSwNP组显著高于对照组；免疫染色显示LOX-1主要表达于炎症细胞与血管内皮细胞。结果表明LOX-1表达升高可能通过促进ROS生成及增强与一氧化氮（NO）的交互作用参与CRSwNP病理生理。
3.3.5. NOX2 → ROS↑ → NLRP3 Inflammasomes↑
2024年一项研究基于40例CRSwNP患者与20例CRSsNP患者的单细胞RNA测序数据分析上皮细胞的氧化应激相关机制，发现CRSwNP上皮细胞的氧化应激评分与NLRP3炎性体激活评分均显著高于CRSsNP上皮细胞。CRSwNP上皮细胞表现为NOX2表达升高、ROS生成增加、NLRP3炎性体激活增强及上皮警报素表达上调，提示NOX2可能通过生成ROS激活NLRP3炎性体，促进炎症反应与疾病进展。鉴于ROS-NLRP3炎性体轴在其他慢性炎症性疾病中的重要作用，靶向NOX2调控氧化应激有望成为慢性炎症性疾病的潜在治疗策略。
3.3.6. NOX and p67phox → 4-HNE↑
近年研究提示NOX家族酶与氧化应激在CRSwNP病理生理中具有重要作用。2020年一项研究通过检测鼻息肉组织与正常鼻黏膜中NOX亚基与氧化应激标志物4-HNE的表达，明确NADPH氧化酶在CRSwNP中的作用。研究纳入13例CRSwNP患者与9例正常人，采用蛋白质印迹与实时PCR检测gp91phox、p67phox、p47phox与p22phox四个NOX亚基的表达，通过免疫组化与免疫荧光染色评估p67phox与4-HNE水平。结果显示鼻息肉组织中p67phox mRNA与蛋白水平均显著高于对照黏膜（p=0.004）；免疫染色显示p67phox表达于鼻息肉组织的嗜酸性粒细胞与中性粒细胞，但不表达于巨噬细胞；鼻息肉组织中4-HNE水平显著高于对照黏膜（p=0.001）。结果表明p67phox表达升高及相关的氧化应激增强在CRSwNP病理生理中发挥重要作用。
3.3.7. Mitochondrial Dysfunction → mtROS↑
CRSwNP与线粒体功能障碍、线粒体结构改变及ROS生成密切相关。2020年一项研究评估鼻息肉上皮细胞及SEB刺激的鼻上皮细胞的线粒体功能与形态学改变，纳入30例CRSwNP患者与15例健康对照者，发现CRSwNP鼻息肉组织中氧化磷酸化复合物表达显著高于对照者的钩突黏膜；体外SEB刺激可促进线粒体ROS（mtROS）生成，mtROS清除剂MitoTEMPO可显著减弱该效应；组织水平显示CRSwNP鼻息肉中mtROS浓度显著高于对照者钩突黏膜与CRSwNP患者钩突黏膜；线粒体结构破坏及线粒体融合蛋白、视神经萎缩蛋白等分裂融合相关蛋白的表达在CRSwNP鼻息肉中显著高于两组对照钩突黏膜。结果表明CRSwNP鼻上皮细胞中mtROS生成增加、线粒体功能障碍及结构改变，可能在该病病理生理中起重要作用。
3.3.8. H2O2→ RV16-Induced Responses↓
天然免疫防御机制异常（包括氧化-抗氧化失衡）在CRS病理生理中具有重要作用。2023年一项研究探讨氧化应激减弱对人鼻窦黏膜抗病毒干扰素分泌的影响，纳入49例CRS患者（23例CRSsNP、26例CRSwNP）与65例对照者（15例爆裂性骨折患者、50例鼻中隔偏曲或肥厚性鼻炎患者）。结果显示鼻病毒16（RV16）感染或多聚肌苷酸胞苷酸（poly I:C，病毒模拟物）可增加I型干扰素（IFN-β）、III型干扰素（IFN-λ1、IFN-λ2）及多种干扰素刺激基因（ISGs）的表达；但H2O2预处理可显著减弱上述干扰素与ISGs的上调；抗氧化剂NAC可调节该效应；H2O2预处理还降低TLR3、RIG-I、MDA5与IRF3的表达，NAC可逆转该效应；Nrf2 siRNA转染减少抗病毒干扰素分泌，而Nrf2激活剂萝卜硫素则增强干扰素分泌能力。结果表明氧化应激可抑制RV16诱导的抗病毒干扰素应答，Nrf2介导的抗氧化通路在调控该免疫应答中发挥重要作用。
3.3.9. Aspergillus fumigatus → NADPH Oxidase-Derived ROS and mtROS↑
CRS以炎性细胞浸润鼻窦黏膜为特征，嗜酸性粒细胞胞外诱捕网（EETs）与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成是免疫应答的一部分。2023年一项研究探讨烟曲霉与链格孢霉两种空气真菌对EETs与NETs形成的影响，从14例嗜酸性CRS（eCRS）、14例非嗜酸性CRS（neCRS）与5例健康对照者中分离鼻上皮细胞、嗜酸性粒细胞与中性粒细胞，真菌刺激后评估嗜酸性粒细胞与中性粒细胞的跨上皮迁移、SYTOX Green染色检测EETs与NETs释放，并通过ROS抑制剂评估ROS生成在胞外诱捕网形成中的作用。结果显示eCRS患者中EETs与NETs数量显著高于neCRS患者；烟曲霉显著增加EETs与NETs形成，该效应在eCRS中更为明显；CRS患者嗜酸性粒细胞与中性粒细胞可抑制烟曲霉代谢活性，可能与EETs、NETs的杀真菌效应有关；EET形成与NADPH氧化酶活性升高相关，NET形成则与NADPH氧化酶活性升高及mtROS水平升高相关。结果表明ROS介导粒细胞胞外诱捕网形成，尤其在eCRS中，可能参与黏液黏弹性增加、上皮细胞毒性、组织损伤及持续性炎症反应。
3.3.10. APE1 Redox Function → ROS↑
脱嘌呤/脱嘧啶内切核酸酶1（APE1）是一种多功能蛋白，参与DNA修复并发挥氧化还原调控作用，其氧化还原功能调控细胞存活、血管生成与炎症反应相关的多种转录因子。2025年一项研究探讨APE1氧化还原功能在CRS发病机制中的作用及靶向APE1的氧化还原抑制剂的治疗潜力，检测30例CRSwNP患者鼻息肉组织与30例健康对照者鼻组织中APE1的表达与功能。结果显示CRSwNP患者中APE1表达升高，且与嗜酸性粒细胞浸润、黏液高分泌、上皮损伤及氧化应激密切相关；APE1氧化还原活性选择性小分子抑制剂C10可显著降低簇细胞IL-25的生成，减少IL-4、IL-5、IL-13等2型细胞因子水平，减少Th2细胞与固有淋巴样细胞浸润；APE1抑制可降低ROS生成、改善氧化剂-抗氧化剂失衡及线粒体损伤。结果表明APE1的氧化还原功能通过增强2型炎症、线粒体氧化应激、黏液生成及上皮屏障功能障碍参与CRS病理生理，C10有望成为抑制2型炎症、改善CRS病程的治疗候选物。
3.3.11. PRDX2 → H2O2and ROS↓
为阐明过氧化物还原酶2（PRDX2）在CRSwNP病理生理中的作用，2026年一项研究采用发现队列（12例CRSwNP患者、13例健康对照者）与验证队列（30例CRSwNP患者，含15例eCRSwNP与15例neCRSwNP；20例健康对照者）比较鼻组织，发现CRSwNP患者ROS水平升高，尤其见于鼻上皮；PRDX2表达与上皮标志物E-钙黏蛋白呈正相关，与EMT标志物TGF-β1、波形蛋白呈负相关；体外H2O2刺激可增加鼻上皮细胞（NECs）ROS生成并促进EMT，而PRDX2过表达可显著抑制H2O2诱导的ROS升高、EMT相关改变及TGF-β1/SMAD信号通路（EMT的关键调控通路）激活。结果表明PRDX2通过靶向TGF-β1/SMAD通路调控ROS诱导的上皮重塑，可能影响CRSwNP的疾病进展，支持ROS过量生成在CRSwNP病理生理中的重要作用。近期Tai等的综述也指出，机体固有抗氧化防御系统失调（尤其是SOD酶与过氧化物还原酶谱异常）是CRSwNP的根本致病因素，ROS与这些特异性抗氧化酶的严重失衡显著促进鼻息肉的持续性病理改变，进一步支持中和机制受损与持续性氧化应激是CRSwNP表型慢性化与结构重塑的核心环节。
3.3.12. Bleomycin A5 → ROS↑
CRSwNP以成纤维细胞浸润及细胞外基质（ECM）蓄积为特征。既往研究表明病灶内注射博来霉素A5（BLE-A5，一种诱导DNA损伤的糖肽类抗生素）治疗CRSwNP有效且安全，但其机制不明。2019年一项研究探讨BLE-A5诱导鼻息肉来源成纤维细胞（NPDFs）凋亡的机制，从6例接受功能性内镜鼻窦手术的CRSwNP患者中获取鼻息肉组织，从6例接受鼻中隔偏曲矫正术的对照者中获取正常黏膜（NM），比较NPDFs与正常黏膜来源成纤维细胞（NMFCs）。结果显示NPDFs增殖能力与基础ROS水平高于NMFCs；BLE-A5处理在早期即可诱导NPDFs较NMFCs产生更多ROS，抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）可调节该效应。结果表明成纤维细胞基础ROS水平是决定其对BLE-A5敏感性的关键因素，ROS的额外蓄积是实现BLE-A5诱导凋亡的必要条件。
3.4. Differences in ROS Levels and Antioxidant Responses Between CRSwNP and CRSsNP
3.4.1. Secondhand Smoke → ROS↑
2013年一项研究评估CRS患者鼻窦组织中ROS的存在，并探讨毛发尼古丁水平判定的二手烟暴露对ROS生成的影响，纳入69例鼻窦手术患者的鼻窦组织，采用DAB染色检测ROS。在无二手烟暴露者中，每高倍视野DAB阳性细胞数以CRSwNP组最多，其次为CRSsNP组，对照组最少；二手烟暴露对照者的DAB阳性细胞数显著高于未暴露对照者，但二手烟暴露对CRSsNP或CRSwNP患者的DAB染色无显著影响。结果表明不同CRS表型患者的ROS表达存在差异，二手烟暴露可升高正常鼻窦黏膜的ROS水平，但对CRS患者黏膜无显著影响。
3.4.2. Redox-Related DEGs → Oxidative Stress↑
2025年一项研究系统表征CRSsNP的氧化还原相关基因表达谱，分析其与氧化损伤的关联及与CRSwNP组织的差异，纳入24例CRSsNP患者与24例对照者的鼻黏膜组织，其中6例对照与6例CRSsNP样本用于初始84基因检测的实时PCR芯片分析，另18例对照与18例CRSsNP样本用于定制化实时PCR芯片验证。结果显示与对照组相比，CRSsNP中存在27个差异表达基因（DEGs，24个上调，3个下调），其中AKR1C2、GCLM、GPX2、NOS2与NQO1上调超过4倍，LPO下调超过4倍，这些基因表达改变与CRSsNP鼻黏膜氧化应激升高密切相关。将该研究发现的27个DEGs与既往报道的CRSwNP的23个DEGs比较，发现16个为两表型特有的氧化还原相关DEGs；基于STRING的蛋白质-蛋白质互作网络分析显示，CRSsNP组织呈现“适应性抗氧化防御”特征，而CRSwNP则以“促炎与氧化剂通路”特征为主。
3.5. ROS Weakens the Defense Mechanisms of the Sinuses and Contributes to Disease Chronicity
特定真菌蛋白酶（如链格孢霉来源的丝氨酸蛋白酶）可直接触发细胞内ROS爆发，进而下调关键紧密连接蛋白，导致严重上皮屏障功能障碍。类似地，细菌外毒素（尤其是金黄色葡萄球菌α-毒素Hla）可触发气道上皮细胞大量ATP释放与钙内流，这些自分泌/旁分泌炎症信号可破坏线粒体膜电位，最终导致mtROS过量生成。甚至治疗干预也可能加剧氧化负荷：近期机制与化学蛋白质组学研究显示，杀菌类抗生素（尤其是氟喹诺酮类）通过多重脱靶相互作用及抑制线粒体拓扑异构酶2干扰线粒体呼吸，诱导哺乳动物黏膜细胞 collateral 氧化损伤，最终触发超氧化物显著蓄积。
3.5.1. Alternaria alternata → ROS Generation↑
链格孢霉是鼻分泌物中常见真菌，在气道疾病病理生理中起重要作用。2019年一项研究探讨链格孢霉对鼻上皮细胞连接复合体的影响，从10例鼻中隔手术患者的下鼻甲黏膜分离HNECs，在气-液界面（ALI）条件下培养后用链格孢霉刺激。结果显示刺激后细胞内ROS生成增加，跨上皮电阻（TER）降低；紧密连接蛋白闭锁小带蛋白-1、闭合蛋白与Claudin-1的mRNA与蛋白表达降低，但对黏附连接蛋白无影响。结果表明链格孢霉诱导的ROS可能在破坏鼻上皮屏障、放大鼻黏膜炎症反应中发挥重要作用。
3.5.2. SOD → Aspergillus- and Alternaria-Induced IL-6/IL-8 Production↓
2015年一项研究从7例对照者与9例CRSwNP患者分离人鼻窦上皮细胞（HSNECs），用烟曲霉或链格孢霉刺激后给予SOD处理。结果显示两种真菌均可增加对照者与CRSwNP患者HSNECs的IL-6与IL-8生成；SOD对对照细胞无抗炎效应，但可降低CRSwNP患者HSNECs中链格孢霉刺激后的IL-6与IL-8生成，以及烟曲霉刺激后的IL-8生成。尽管该研究未直接检测ROS，但SOD减弱真菌抗原诱导的细胞因子应答的结果支持ROS相关炎症信号参与CRSwNP上皮细胞对真菌的应答，结合链格孢霉诱导ROS致上皮屏障功能障碍的既往发现，共同提示真菌暴露可放大CRSwNP鼻上皮的氧化应激与炎症应答。
3.5.3. Sulforaphane → ROS↓ → Levofloxacin-Induced Apoptosis↓
抗生素广泛用于感染相关CRS的治疗。既往研究发现杀菌类抗生素可诱导培养的人鼻窦上皮细胞（SNECs）ROS生成、炎症反应与细胞死亡。萝卜硫素是Nrf2信号通路的强效激活剂。2016年一项研究探讨左氧氟沙星诱导的ROS生成与细胞死亡的关系及萝卜硫素的效应，纳入10份组织标本（7份来自非CRS对照者，9份来自CRS患者），对照者包括接受泪囊鼻腔吻合术、脑脊液漏修补术或内镜颅底手术的患者，收集筛窦黏膜组织并在ALI条件下常规培养。结果显示左氧氟沙星使促凋亡酶caspase-3活性升高5.9倍（p=0.01），而萝卜硫素预处理仅使其升高1.9倍；左氧氟沙星使ROS水平升高1.2-1.8倍，萝卜硫素预处理仅使其升高1.0-1.3倍（差异无统计学意义）。结果表明左氧氟沙星可能通过增加ROS生成诱导凋亡应答，萝卜硫素可通过增强Nrf2活性部分抑制该效应。
3.5.4. Amoxicillin and Levofloxacin → ROS↑ LDH↑
2017年一项研究探讨杀菌类抗生素对人SNECs的ROS诱导与上皮损伤效应。杀菌类抗生素可通过加重线粒体功能障碍诱导哺乳动物细胞ROS生成，长期使用可导致氧化组织损伤等不良后果，但抗生素暴露与鼻窦上皮细胞ROS生成的关联尚不明确。研究人员从13例无CRS的对照者（接受泪囊鼻腔吻合术、脑脊液漏修补术或内镜颅底手术）获取筛窦黏膜组织，在ALI条件下培养分化SNECs，分别暴露于杀菌类抗生素（阿莫西林或左氧氟沙星）或抑菌类抗生素（克拉霉素）24小时。结果显示阿莫西林与左氧氟沙星导致ROS生成增加与乳酸脱氢酶（LDH）分泌升高（p<0.05），ROS水平升高与Nrf2介导抗氧化基因及促炎细胞因子TNF-α、IL-1β表达增加显著相关（p<0.05）；而克拉霉素未引起ROS生成或上述促炎细胞因子表达的显著改变。结果表明杀菌类抗生素可增加SNECs的ROS生成，伴随炎症与抗氧化应答激活及上皮细胞损伤，提示鼻窦炎治疗中长期或不恰当使用抗生素可能导致鼻窦上皮组织氧化损伤。
3.6. Limitations of the Current Literature and Future Directions
当前文献的局限性在于ROS与氧化应激定量方法的方法学异质性显著。纳入研究的检测方法涵盖氧化损伤标志物（如4-HNE、3-NT）免疫组化、荧光ROS探针（如DCFH-DA）及氧化还原酶转录组分析，实验模型与测量单位的不一致使得数据无法进行正式荟萃分析的统计学合并。未来研究应致力于建立鼻窦组织氧化应激定量的标准化方案，以促进严格的定量比较与荟萃分析。
4. Conclusions
通过系统检索符合预设标准的22项研究，研究人员评估了ROS对CRS发病机制与慢性化的病理与保护效应。现有证据表明，ROS并非仅为CRS发病过程中炎症的副产物，而是参与疾病启动与持续的关键调控分子。ROS来源于DUOX、NOX与线粒体酶等多种细胞内与细胞外途径，介导CRS中上皮屏障破坏、NLRP3炎性体激活、细胞焦亡、胞外诱捕网形成及EMT等多种病理过程。针对CRSwNP的研究显示，该表型以DUOX、NOX2、TXNIP、LOX-1表达升高及APE1表达增加为特征，ROS生成增多并与2型炎症、黏液高分泌、组织重塑及纤维化相关。相比之下，CRSsNP则呈现更具代偿性的适应性抗氧化应答特征。这表明不同CRS表型可在相似氧化条件下发生，且ROS在CRS中并非仅发挥病理介质作用——在特定条件下，ROS可通过诱导成纤维细胞凋亡或增强LPO-DUOX系统抗菌防御发挥保护效应，即ROS在CRS中具有“双刃剑”特性。这提示治疗策略不应仅着眼于全局抑制ROS，而应聚焦于特定细胞与特定信号通路中氧化还原系统的精准调控。新型靶向治疗策略应包括：采用Nrf2激活剂（如萝卜硫素、桔梗皂苷D）或KEAP1-NRF2/TXNIP-TRX调节剂（如藏红花素）药理激活抗氧化通路；通过NOX、DUOX、LOX-1抑制剂或APE1氧化还原特异性抑制剂（如C10）靶向抑制ROS过量生成；利用mtROS清除剂（如Mito-TEMPO）开展线粒体靶向治疗以恢复线粒体功能；同时可借助ROS的“双刃剑”特性，采用博来霉素A5等选择性促氧化干预措施，诱导过度增殖成纤维细胞的ROS介导凋亡。这些通路特异性策略有望成为难治性CRS的新型治疗手段。
