互补功能梯度分析与SFC分析揭示了青少年抑郁症亚型中的网络异常

《Behavioural Brain Research》：Complementary functional gradient and SFC analyses reveal network abnormalities in adolescent depression subtypes

　　程阳|吴志刚|杨睿|刘奇|李思金|姚志军|傅宇|王秀珍中国四川省广元市广元心理健康中心摘要背景青少年重度抑郁症在神经发育的敏感时期出现，常伴有非自杀性自伤行为，这是一种与情绪调节紊乱相关的临床重要行为表现。尽管先前的静息态fMRI研究已经发现了青少年重度抑郁症患者存在功能异常，但目前尚不清楚伴有非自杀性自伤行为的重度抑郁症是否与宏观功能组织结构、逐步跨网络传播机制或两者均存在改变有关。因此，我们结合功能梯度分析和逐步功能连接分析，从基于梯度的功能组织结构和多步骤网络传播这两个互补的角度来探讨两组患者之间的差异。方法我们使用了135名青少年的静息态fMRI数据，这些青少年被分为健康对照组、患有重度抑郁症和非自杀性自伤行为的组以及仅患有重度抑郁症而不伴有非自杀性自伤行为的组。我们根据Schaefer-400脑区划分方法计算功能梯度。通过成对Welch’s t检验比较各组之间梯度1和梯度2的差异，随后对2400个感兴趣区域的所有检测结果进行全局BH-FDR校正。作为保守的敏感性分析，还采用了Bonferroni校正方法。为避免循环选择种子点，我们使用预先设定的sgACC/BA25种子集来进行加权SFC分析，而非使用梯度分析中选出的感兴趣区域。逐步传播图是从第1步到第7步依次计算的。对于各个感兴趣区域的SFC比较，我们在每组对比和每一步中都进行了成对Welch’s t检验，随后在每个典型功能网络内分别进行探索性的BH-FDR校正。结果功能梯度分析显示，两组患者之间存在不同的梯度特征。在对2400个感兴趣区域的所有检测结果进行全局BH-FDR校正后，G1在MDD-noNSSI组与健康对照组之间以及MDD-NSSI组与MDD-noNSSI组之间存在显著差异，而MDD-NSSI组与健康对照组之间的G1差异则相对较小。相比之下，G2在MDD-NSSI组与健康对照组之间以及MDD-NSSI组与MDD-noNSSI组之间都显示出显著且稳定的差异，而MDD-noNSSI组与健康对照组之间的G2差异则相对较弱。通过sgACC/BA25种子集进行的探索性SFC分析显示，健康对照组相比存在的主要传播异常涉及边缘系统颞极和眶额叶脑区。与健康对照组相比，MDD-NSSI组在经过网络内校正后表现出更广泛的边缘系统异常，同时还存在更多的躯体运动功能下降现象，而MDD-noNSSI组则表现出更为局部的左侧颞极传播模式。经过网络内探索性BH-FDR校正后，MDD-NSSI组与MDD-noNSSI组之间不存在直接的SFC差异。结论功能梯度分析为伴有非自杀性自伤行为的青少年重度抑郁症与不含该行为的青少年重度抑郁症在梯度特征上的差异提供了直接证据，而sgACC/BA25种子集驱动的SFC分析则为健康对照组相比的传播异常提供了探索性证据。MDD-noNSSI主要与G1相关的广泛功能位移有关，而MDD-NSSI则与G2相关的功能重分布以及从sgACC/BA25种子点出发的更广泛的健康对照组相比的边缘系统-皮质传播异常有关。引言青春期是大脑发育的关键时期，在此期间，情绪调节、自我参照加工和认知控制等功能持续经历大规模重组[1]、[2]。在这一阶段，抑郁症状和非自杀性自伤行为显著增加[3]、[4]，这使得伴有非自杀性自伤行为的青少年重度抑郁症成为重要的临床和公共卫生问题[5]、[6]。与通常在相对稳定的神经背景下研究的成人抑郁症不同，青少年抑郁症是在不断发展的皮层结构中产生的。这种发展背景使得伴有非自杀性自伤行为的青少年重度抑郁症可能反映出不同于单纯症状严重程度的独特的大规模功能组织模式[7]。因此，对青少年重度抑郁症进行表型敏感性的研究需要一种能够定位宏观功能脑组织中疾病相关变化的分析框架[8]、[9]。静息态功能性磁共振成像已被广泛用于研究抑郁症的内在功能组织结构[10]，并发现了涉及默认模式网络[11]、[12]、显著性网络、额顶叶网络[13]、[14]以及纹状体-运动系统的功能异常。这些发现表明，青少年抑郁症并非局限于单一的神经回路[15]。然而，大多数以往的研究依赖于成对连接性分析或网络平均比较方法[16]。虽然这些方法能够识别出异常的连接或系统，但它们难以揭示这些异常在皮层整体功能组织梯度中的位置[17]。特别是，它们无法确定表型相关的异常是主要出现在感觉运动区域、联合系统中，也无法阐明这些异常如何影响后续的区域间信息传递过程。这一局限性在伴有非自杀性自伤行为的青少年重度抑郁症研究中尤为重要[18]、[19]，因为这类病例的组间差异不仅取决于哪些区域存在异常，还取决于这些区域在宏观功能梯度中的位置。功能梯度分析为解决这一问题提供了有效的方法[20]。通过沿着连续的连接相似性轴来表示宏观皮层组织结构，梯度分析能够揭示组间差异是否主要体现在宏观功能组织的核心维度上。不过，梯度分析本质上仍是一种基于数据的连接相似性描述方法。它只能指示异常在宏观功能流形中的位置，却无法确定解剖学层次结构、发育层次结构或信息流动的方向。SFC则解决了这一互补性问题[21]。SFC建立在Mesulam最初提出的宏观功能组织概念基础上，它通过量化种子节点与大脑其他区域之间在不同拓扑距离上的直接和间接连接关系，扩展了传统的基于种子的连接性分析方法[22]、[23]、[24]。这种方法非常适合用来研究连接性是如何从低级系统向高级系统传递的[25]、[26]，并且已被用于研究发育过程以及神经精神疾病中的层次化组织结构[21]、[27]、[28]。在本研究中，SFC被用作功能梯度分析的补充方法。功能梯度分析用于揭示宏观功能组织结构方面的组间差异，而SFC则用于检测从预先设定的sgACC/BA25种子节点出发的传播模式在不同组之间是否存在差异。基于此，我们采用了一种整合功能梯度分析和加权SFC的序贯分析框架来研究青少年抑郁症的不同亚型[21]。我们从广元心理健康中心的门诊和住院精神科科室招募了135名青少年，将其分为健康对照组、患有重度抑郁症和非自杀性自伤行为的组以及仅患有重度抑郁症而不伴有非自杀性自伤行为的组。首先，我们利用功能梯度分析来确定组间差异是否主要体现在宏观功能组织的不同组成部分上。随后，我们使用预先设定的sgACC/BA25种子集进行加权SFC分析，以检测与抑郁症和非自杀性自伤行为相关的表型是否与异常的多步骤传播路径有关。通过这种设计，本研究旨在将基于梯度的功能组织结构与sgACC/BA25种子节点驱动的传播动态联系起来，从而共同揭示伴有非自杀性自伤行为与不含该行为的青少年重度抑郁症的大规模功能组织结构及多步骤网络传播异常。研究对象所有研究程序均获得了广元心理健康中心医学伦理委员会的批准，所有参与者或其法定监护人都在入组前签署了书面知情同意书。我们共从广元心理健康中心的门诊和住院精神科科室招募了135名青少年，其中包括46名患有重度抑郁症和非自杀性自伤行为的患者，45名仅有重度抑郁症而无此类行为的患者，以及44名……参与者特征共有135名参与者来自广元心理健康中心，他们被分为健康对照组、患有重度抑郁症和非自杀性自伤行为的组以及仅患有重度抑郁症而不伴有非自杀性自伤行为的组。各组的样本大小、年龄（均值±标准差）以及性别构成详见表1。在组间比较中，三组的年龄差异并不显著（方差分析，F(2,132)=2.567，p=0.081）。性别分布也不存在显著差异（卡方检验，χ2=4.472，p=0.107）。过去一年内使用精神类药物的情况较为罕见。讨论本研究结合功能梯度分析和sgACC/BA25种子集驱动的加权SFC分析，研究了伴有非自杀性自伤行为与不含该行为的青少年重度抑郁症的宏观功能组织结构及多步骤传播异常。研究得出了三个主要结论。首先，功能梯度分析结果显示了这两种抑郁表型各自的特定特征。G1主要反映了MDD-noNSSI组相对于健康对照组存在的广泛功能位移，以及两组患者之间的明显差异，而G2则更强烈地反映了……结论在本研究中，我们结合功能梯度分析和sgACC/BA25种子集驱动的SFC分析，研究了伴有非自杀性自伤行为与不含该行为的青少年重度抑郁症的宏观功能组织结构及多步骤传播异常。功能梯度分析的结果表明，G1主要起到了区分MDD-noNSSI组与健康对照组的作用，并明确了两组患者之间的差异，而G2则更有效地反映了MDD-NSSI组相对于健康对照组和MDD-noNSSI组存在的功能重分布现象。SFC分析结果进一步表明，MDD-NSSI组与……贡献声明傅宇：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，验证，项目管理，方法学，研究实施，概念构思。王秀珍：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，验证，项目管理，方法学，研究实施，资金获取，概念构思。吴志刚：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，验证，方法学，研究实施，正式分析，概念构思。程阳：写作——审阅与……资助本项工作得到了四川省自然科学基金青年基金项目（编号2024NSFSC1573）、四川省儿童保护与发展研究中心“留守儿童学业倦怠现状、机制及干预措施研究”课题（编号ETBH2022-YB006）、国家自然科学基金（编号62577037）以及中央政府引导地方科技发展基金项目的支持。利益冲突声明作者们声明自己没有已知的可能会影响本文研究结果的财务利益或个人关系。