吲哚-3-甲醛通过SIRT1/TGF-β/SMAD信号通路缓解T2DM合并MASH的纤维化进展

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Indole-3-carbaldehyde mitigates fibrosis progression in MASH with T2DM via the SIRT1/TGF-β/SMAD signaling pathway

　　

卢莉|王泽宇|季英兰|王瑶瑶|齐向娟|朱雅娜|王雅萍|张晓阳|李曼|江勇

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  2型糖尿病会加速MASH的进展及肝脏纤维化
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  3-吲哚甲醛被确认为2型糖尿病相关MASH中的关键差异代谢物
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  3-吲哚甲醛能够恢复肠道屏障功能，并抑制肝脏的炎症反应。
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  3-吲哚甲醛可通过调控SIRT1/TGF-β/SMAD信号通路来改善肝脏纤维化。

章节摘要

背景

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病已成为全球性的健康问题，目前是全球慢性肝病的主要病因[1]。该疾病向肝脏纤维化的进展是MASLD发病机制中的关键节点，会显著增加肝衰竭、肝硬化失代偿以及肝细胞癌的风险，进而提升与肝脏相关、心血管相关以及全因死亡率[2]。值得注意的是，

动物实验

实验用雄性C57BL/6?L小鼠（6–8周龄）购自北京维泰尔实验动物科技有限公司（中国北京）。所有小鼠均在无特定病原体饲养条件下生活，处于12小时光照/黑暗周期中，饲养温度为22–25℃，可自由获取食物和水。实验前，这些小鼠需先适应环境一周。所有实验操作均遵循中国实验室动物照料与使用管理规范，并已获得批准

2型糖尿病会加剧MASH小鼠的肝脏纤维化

高血糖是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中导致纤维化加速的独立风险因素，但其具体作用机制至今尚不清楚。为探究二者之间的关系，我们通过同时给予高脂饮食、低剂量链脲佐菌素以及四氯化碳注射的方式，构建了一种新的2型糖尿病相关MASH小鼠模型（见图1A），而普通MASH小鼠则仅接受高脂饮食加四氯化碳处理。这种2型糖尿病相关MASH

讨论

3-吲哚甲醛是吲哚类代谢物中的重要成员，它来源于十字花科蔬菜中所含硫苷的微生物代谢。现有研究显示，3-吲哚甲醛在代谢紊乱疾病中具有多种益处，包括帮助控制体重以及调节葡萄糖和脂质代谢[18]。在肝脏疾病中，3-吲哚甲醛已被证实具有抗纤维化及保护肝脏的功能[17]、[28]，不过其确切的治疗潜力

结论

本研究成功构建了2型糖尿病相关MASH肝脏纤维化小鼠模型，不仅证实了2型糖尿病会加速MASLD的纤维化进展，更重要的是，首次阐明了3-吲哚甲醛的双重治疗机制：其一是通过改善肠道屏障功能降低内毒素水平，其二则是激活SIRT1蛋白以抑制TGF-β/SMAD信号通路。这些发现为伴有糖尿病的MASH患者提供了新的治疗靶点和策略。不过，尽管如此，

缩写表

CON
对照组
MASH
代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎
T2DM-MASH
2型糖尿病相关的代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎
AST
天冬氨酸氨基转移酶
ALT
丙氨酸氨基转移酶
TG
甘油三酯
CHOL
总胆固醇
GGT
γ-谷氨酰转移酶
TBIL
总胆红素
NAS
NAFLD活动评分
PCA
主成分分析
OPLS-DA
正交投影到潜在结构判别分析
VIP
投影中的变量重要性
qRT-PCR
定量逆转录聚合酶链反应

资金支持

本研究得到了以下机构的资助：天津市自然科学基金联合基金（编号25JCLMJC00340）、天津市自然科学基金（编号25JCQNJC00870）以及天津市健康研究项目（编号TJWJ2025QN020）。

利益冲突声明

作者声明，本研究的开展过程中不存在任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系。

致谢

我们衷心感谢天津医科大学第二医院消化科冯祥岐教授以及天津第二人民医院病理科石瑞芳教授的长期大力支持。