《Computational and Theoretical Chemistry》：Mechanistic insights into the water-assisted Prototropic Tautomerism of Thiazolidine-2,4-dione using a cluster-continuum DFT approach
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Tahjna I. Robertson•本文采用群簇-连续体密度泛函理论方法，深入研究了噻唑烷-2,4-二酮中水辅助的原型互变异构现象。•显式溶剂化作用会显著降低反应自由能和活化能垒，同时保持各互变异构体的能量顺序。•质子转移是通过相邻官能团之间的异步水介导传递机制实现的。•两个
Tahjna I. Robertson
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本文采用群簇-连续体密度泛函理论方法，深入研究了噻唑烷-2,4-二酮中水辅助的原型互变异构现象。
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显式溶剂化作用会显著降低反应自由能和活化能垒，同时保持各互变异构体的能量顺序。
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质子转移是通过相邻官能团之间的异步水介导传递机制实现的。
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两个显式水分子可提供最佳的质子传递路径，从而实现最低的活化能垒和最有利的反应自由能。
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在平衡状态下，二酮型互变异构体占绝对主导地位；不过其他次要互变异构体在热力学上仍可能存在。
引言
噻唑烷-2,4-二酮是一类源自1,3-噻唑烷-2,4-二酮分子的杂环化合物——这种结构特征为一个五元环，1位为硫原子，2位和4位为羰基功能团，3位为亚胺功能团，5位为亚甲基（图1）。虽然4位通常被认为不具备反应活性，但2位、3位和5位却常发生功能化反应[1]，因此这类化合物具有极高的多样性。值得注意的是，噻唑烷-2,4-二酮衍生物往往具有抗癌[2]、[3]、[4]、[5]、抗炎[6]、[7]、[8]、抗菌[9]、[10]、[11]以及抗疟疾[12]、[13]、[14]的功效；不过它们最为人熟知的还是其降血糖作用[4]、[15]、[16]。事实上，多种噻唑烷-2,4-二酮属于目前获批用于治疗胰岛素抵抗的最有效药物之一[17]，因此被广泛用于2型糖尿病的治疗，这类药物被称为格列酮类药物[18]。具体而言，格列酮类药物由噻唑烷-2,4-二酮作为核心结构，通过一个灵活的脂肪族连接基与亲脂性芳香族尾部相连，该芳香族尾部通常为在5位带有取代基的苯甲醚结构（图S1）[19]。
有趣的是，噻唑烷-2,4-二酮结构存在一种称为原型互变异构的化学现象，这类异构现象表现为分子能够通过原子间质子的迁移，轻松转变为另一种结构相同的异构体，同时保持重原子的连接方式[20]。对于噻唑烷-2,4-二酮的二酮形式而言，这种转变可通过羰基氧与位于其间的亚胺功能团的质子相互作用实现，进而生成两种不同的亚氨基醇互变异构体——一种形成于2位羰基，另一种形成于4位羰基。此外，4位羰基附近存在的酸性质子还会生成烯醇互变异构体，而2位羰基生成的亚氨基醇还可进一步转化为烯醇，从而形成第五种同时具备亚氨基醇和烯醇功能的互变异构体。此后，这五种互变异构体将用以下两字母代码表示：二酮形式（DK；1,3-噻唑烷-2,4-二酮）、2位羰基生成的亚氨基醇（IM1；2-羟基-1,3-噻唑-4(5H)-酮）、4位羰基生成的亚氨基醇（IM2；4-羟基-1,3-噻唑烷-2-酮）、烯醇形式（EN；4-羟基-1,3-噻唑-2(3H)-酮），以及亚胺-烯醇形式（IE；1,3-噻唑-2,4-二醇）。这五种互变异构体的结构如图1所示。
以往的研究已经从互变异构的角度，为了解噻唑烷-2,4-二酮的结构和热化学性质提供了重要见解。其中较为重要的是Safi等人对气相中5位取代噻唑烷-2,4-二酮系列化合物的结构和电子性质所开展的研究[21]。该研究主要通过计算多种电子参数，验证实验数据所得的平衡几何结构，并研究气相中孤立噻唑烷-2,4-二酮衍生物及其一水合互变异构体的电子性质。这些结果为理解噻唑烷-2,4-二酮在气相中的行为提供了关键信息，也明确了其稳定性变化趋势。然而，噻唑烷-2,4-二酮在水环境中的互变异构机制至今仍不十分清楚。众所周知，水中的质子转移过程通常由水分子参与介导；因此，对于噻唑烷-2,4-二酮及其衍生物在水中的互变异构现象，也需要考虑是否存在水分子协助的质子传递过程，即由互变异构发生位置的一个或多个水分子参与质子传递。这一机制已在多种杂环体系中得到成功模拟，例如与噻唑烷-2,4-二酮结构相似的五元杂环1,3,4-氧二唑[22]。在本研究中，作者探讨了目标化合物在气相以及含有1–3个显式配位水分子的微水环境中的互变异构现象。此前也有研究采用群簇-连续体方法，研究了杂环化合物的水辅助互变异构现象[23]、[24]、[25]，这些研究强调了考虑显式溶剂化效应、水在反应过程中的直接参与作用，以及包括溶剂极化和溶剂与溶质之间的长程静电相互作用在内的整体溶剂效应的重要性。尽管这些研究在该领域取得了进展，但很多研究往往仅聚焦于单一的互变异构过程，而当存在多种互变异构路径时，这些路径在动力学上往往被视为相同。对于存在多种化学性质不同的互变异构路径的系统，目前还缺乏对其变化的系统深入理解。鉴于噻唑烷-2,4-二酮存在多种涉及不同化学位点的互变异构路径，它可作为此类研究的理想模型。同时，由于噻唑烷-2,4-二酮骨架在多种生物活性化合物中被广泛应用，了解其在水环境中的行为尤为重要。本研究采用群簇-连续体方法，对噻唑烷-2,4-二酮的水辅助原型互变异构现象进行了深入的密度泛函理论研究，包括对过渡态的特征分析，以及探究反应能垒和能量变化与水合程度的关系。
章节要点
计算方法
分子建模计算是使用Gaussian 09软件包完成的[26]。所有结构均采用密度泛函理论结合混合广义梯度近似B3LYP函数，在无对称性约束的情况下进行了完全优化[27]、[28]——选择该函数是因为它在描述平衡几何结构[27]以及氢键体系[29]方面表现优异，且计算成本较低。
对于含有羟基的每种异构体，均
结构优化与NBO分析
尽管噻唑烷-2,4-二酮的刘易斯结构在视觉上具有对称性，但实际上分子内部存在显著的电子不对称性。具体而言，硫原子的电子云分布比相邻的碳原子更为分散，且其孤对电子能够与相邻的π键发生共轭作用。不过，与相邻碳原子不同，硫原子无法参与噻唑烷-2,4-二酮环内的互变异构反应；因此，虽然酰胺-亚氨基醇互变异构现象可以
结论
本研究通过密度泛函理论系统地研究了噻唑烷-2,4-二酮的互变异构现象，旨在阐明电子结构、溶剂化作用以及质子传递路径对互变异构的热力学和动力学的影响。通过对几何参数和电子参数的分析发现，杂化状态的细微变化、共轭程度的差异，尤其是键强的变化，都会影响互变异构体的键参数和相对稳定性。具体而言，本研究表明
CRediT作者贡献说明
Tahjna I. Robertson：论文撰写——审稿与编辑、论文撰写——初稿、可视化处理、软件应用、研究方法设计、实验研究、正式分析、数据整理、概念构建。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
