巨噬细胞Notch1通过外泌体miR-142a-3p/TIPE2轴诱导肝细胞铁死亡，进而推动MASH疾病进展

《Cell & Bioscience》：Macrophage Notch1 drives hepatocyte ferroptosis via the exosomal miR-142a-3p/TIPE2 axis to promote MASH progression

　　

摘要

代谢紊乱相关脂肪性肝炎（MASH）是一种严重的慢性肝脏疾病，其中铁死亡已被确认为关键的触发因素。然而，MASH中铁死亡激活的精确机制尚未完全阐明。在本研究中，我们发现MASH患者及小鼠的巨噬细胞Notch1激活与肝细胞铁死亡之间存在正相关关系。此外，巨噬细胞特异性Notch1基因敲除（Notch1^M-KO）小鼠的MASH症状有所缓解，表现为肝脏损伤、脂质积累、炎症和胶原沉积程度降低。这些小鼠的肝细胞铁死亡也有所减少，具体表现为Fe²⁺水平下降、促铁死亡基因（Hamp和Ptgs2）表达降低，而抗铁死亡基因（Gpx4和Slc7a11）表达升高，同时线粒体结构也得到改善。另外，接受来自Notch1缺陷巨噬细胞的外泌体的肝细胞铁死亡程度降低，而尾静脉输注Notch1激活的巨噬细胞外泌体则会加重铁死亡及MASH症状，这表明巨噬细胞Notch1外泌体在MASH背景下促进肝细胞铁死亡中起着重要作用。从机制上来看，通过miRNA测序我们发现巨噬细胞Notch1激活会提高外泌体中miR-142a-3p的水平，同时降低其靶基因TIPE2的表达；进一步验证表明，抑制miR-142a-3p可逆转Notch1激活引起的TIPE2表达下降。此外，肝细胞中TIPE2的过表达能够抑制铁死亡。总体而言，我们的研究揭示了肝巨噬细胞中Notch1激活通过外泌体miR-142a-3p/TIPE2轴促进MASH中肝细胞铁死亡的新机制。我们从巨噬细胞的角度为肝细胞铁死亡的激活提供了新的见解，同时发现了巨噬细胞Notch1在MASH进展过程中对肝细胞铁死亡的关键作用，为MASH的治疗提供了潜在的靶点。

图解摘要

代谢紊乱相关脂肪性肝炎（MASH）是一种严重的慢性肝脏疾病，其中铁死亡已被确认为关键的触发因素。然而，MASH中铁死亡激活的精确机制尚未完全阐明。在本研究中，我们发现MASH患者及小鼠的巨噬细胞Notch1激活与肝细胞铁死亡之间存在正相关关系。此外，巨噬细胞特异性Notch1基因敲除（Notch1^M-KO）小鼠的MASH症状有所缓解，表现为肝脏损伤、脂质积累、炎症和胶原沉积程度降低。这些小鼠的肝细胞铁死亡也有所减少，具体表现为Fe²⁺水平下降、促铁死亡基因（Hamp和Ptgs2）表达降低，而抗铁死亡基因（Gpx4和Slc7a11）表达升高，同时线粒体结构也得到改善。另外，接受来自Notch1缺陷巨噬细胞的外泌体的肝细胞铁死亡程度降低，而尾静脉输注Notch1激活的巨噬细胞外泌体则会加重铁死亡及MASH症状，这表明巨噬细胞Notch1外泌体在MASH背景下促进肝细胞铁死亡中起着重要作用。从机制上来看，通过miRNA测序我们发现巨噬细胞Notch1激活会提高外泌体中miR-142a-3p的水平，同时降低其靶基因TIPE2的表达；进一步验证表明，抑制miR-142a-3p可逆转Notch1激活引起的TIPE2表达下降。此外，肝细胞中TIPE2的过表达能够抑制铁死亡。总体而言，我们的研究揭示了肝巨噬细胞中Notch1激活通过外泌体miR-142a-3p/TIPE2轴促进MASH中肝细胞铁死亡的新机制。我们从巨噬细胞的角度为肝细胞铁死亡的激活提供了新的见解，同时发现了巨噬细胞Notch1在MASH进展过程中对肝细胞铁死亡的关键作用，为MASH的治疗提供了潜在的靶点。

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