NOP56对哺乳动物多个中枢神经系统的形成与维持至关重要，与SCA36相关疾病有关

《Acta Neuropathologica Communications》：NOP56 is essential for mammalian generation and maintenance of multiple central nervous systems, associated with SCA36 pathology

　　

摘要

NOP56是参与小核核糖核蛋白组装的核心核仁成分，已被证实与脊髓小脑性共济失调36型有遗传关联。然而，NOP56在哺乳动物神经发育及疾病中的作用仍不明确。我们通过体外诱导多能干细胞衍生的神经元以及体内NOP56基因敲除小鼠模型来研究NOP56的病理生物学特性。在脊髓小脑性共济失调36型患者的诱导多能细胞及由此衍生的神经元中，NOP56的表达显著降低，这表明NOP56功能缺失可能与该疾病的表型有关。因此，我们构建并验证了NOP56基因敲除小鼠的表型。纯合子NOP56缺失会导致胚胎完全死亡，出生时没有存活的NOP56^?/?后代。杂合子敲除小鼠在8个月大时出现共济失调症状，且随着年龄增长体型变大，但其与野生型的存活率无显著差异。杂合子敲除小鼠的转棒测试表现变差，探索行为也有所减少。对杂合子敲除小鼠的免疫组化分析显示，其中枢神经系统存在广泛的异常，尤其是小脑退化，同时伴有运动皮层和脊髓的病变。在12个月大的杂合子敲除小鼠的小脑、运动皮层和脊髓前部可检测到广泛的泛素阳性包体，而小脑在6个月大时就已出现此类包体。在运动皮层、脊髓和小脑中还观察到了TDP-43与泛素的共定位现象。结合先前关于SOD1 G93A转基因小鼠中NOP56早期表达下降的研究结果，这些发现表明NOP56可能与多种运动神经元疾病有关。NOP56杂合子敲除小鼠的病理特征与脊髓小脑性共济失调36型患者相似。研究结果表明，NOP56对哺乳动物的胚胎发生及中枢神经系统的维持至关重要，其表达降低会加剧脊髓小脑性共济失调36型的分子病理变化。这些发现揭示了一种共同的神经退行性机制，并将NOP56确定为潜在的治疗靶点。

临床试验注册信息

本研究已在日本临床试验注册平台（http//umin.ac.jp/ctr/index/htm）上注册，编号为UMIN000047097。