在常见神经退行性痴呆患者群体中，对一种基于新型邻近扩展检测法的血浆生物标志物组合进行分析及临床验证

《Alzheimer's Research & Therapy》：Analytical and clinical validation of a novel proximity extension assay-based plasma biomarker panel in a cohort of prevalent neurodegenerative dementias

　　

摘要

背景

基于血液的生物标志物越来越被视为诊断和监测神经退行性疾病的有力工具，可作为一种微创替代方法，无需进行脑脊液检测。我们在一个规模较大、临床情况多样的痴呆症患者群体中，评估了基于邻近延伸测定技术的一种新型多重蛋白组学平台——Olink Target 48神经退行性疾病检测组的分析性能和临床应用价值。

方法

我们回顾性分析了238名阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性患者的血浆样本，以及65名健康对照者的样本，对每个样本中的41种蛋白质进行了定量分析。我们通过测定分析过程中的内在变异系数和相互变异系数来评估分析性能，利用接收者操作特征曲线分析来判定诊断准确性，并通过一般线性模型研究生物标志物水平、临床严重程度指标与阿尔茨海默病及路易体痴呆相关特异性脑脊液生物标志物之间的关联。

结果

该平台能够定量检测32种蛋白质，但其分析性能存在差异；有9种蛋白质因检测灵敏度不足而被排除。基于邻近延伸测定技术的检测结果与现有的血浆pTau217、NEFL和GFAP免疫测定结果之间存在显著相关性（所有p值均小于0.001）。血浆pTau217在阿尔茨海默病诊断中的准确性更高，其曲线下面积超过0.91，优于所有对比组。将NEFL与免疫功能或突触完整性相关标志物结合形成的新比值（NEFL/ITGB2、NEFL/ITGAM、NEFL/SCG2）在区分患者与健康对照组方面的曲线下面积超过0.93，远优于单独使用NEFL的结果（所有p值均小于0.001）。有13种蛋白质，涉及神经轴突损伤、髓鞘相关过程及免疫功能相关标志物（即Abeta40、Abeta42、BMP7、CLSTN3、ENO2、KLK8、MMP10、NEFL、NPTXR、OMG、RTN4R、SCG2、SDC4，所有p值均小于0.01），与根据临床痴呆评分标准确定的疾病阶段存在显著独立关联。有4种蛋白质（即pTau217、GFAP、SYT1和SDC4）与阿尔茨海默病病理存在显著关联，而另有3种蛋白质（ENO2、ITGAM和ITGB2）与路易体痴呆存在显著关联（所有p值均小于0.05）。

结论

这一多重检测平台能够提供多种生物标志物的检测结果，在阿尔茨海默病诊断以及各类神经退行性疾病的病情分期方面具有潜在应用价值。这些研究结果为该技术在临床和科研领域的进一步应用提供了依据，需要开展更多验证研究。