TTR-V30M淀粉样变性发病机制中的谷胱甘肽稳态紊乱

《Biomarker Research》：Disrupted glutathione homeostasis in the pathogenesis of TTR-V30M amyloidosis

　　

摘要

背景

转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样变性是一种进行性且危及生命的疾病，其病因是血浆蛋白TTR产生的淀粉样纤维在细胞外沉积。遗传性病例与导致TTR结构不稳定的突变有关；然而，最新研究显示，TTR亚基之间的二硫键形成可能促进体内淀粉样蛋白的生成，这表明氧化应激可能是蛋白质错误折叠和疾病进展的诱因之一。谷胱甘肽（GSH）是抗氧化防御系统中的关键成分，而GSH平衡被打破会导致焦谷氨酸（PGA）在体内积累，这种物质可在血浆中检测到。此外，氧化应激常常与炎症相关，表现为吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）活性增加，进而使血浆中的犬尿氨酸/色氨酸比例上升。

方法

通过液相色谱-质谱法检测了健康TTR野生型对照组、无症状的TTR-V30M突变携带者以及患有TTR-V30M淀粉样变性的症状患者的血浆中PGA、犬尿氨酸和色氨酸的水平。

结果

与无症状携带者及年龄匹配的健康对照组相比，有症状患者的血浆PGA水平显著升高，这表明其GSH平衡存在紊乱。同时，有症状的TTR-V30M突变携带者的犬尿氨酸/色氨酸比例也有所上升，进一步说明该疾病存在炎症反应。

结论

这些研究结果表明，GSH平衡紊乱和炎症激活是与体内有症状的TTR-V30M淀粉样变性相关的代谢特征，从而证明了氧化还原失衡与疾病发生之间的关联。因此，旨在恢复抗氧化平衡并减轻炎症性氧化应激的策略值得进一步研究，有望用于延缓疾病发作或减缓其进展。