间充质干细胞诱导的EGFR野生型肿瘤细胞代谢重编程推动了EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗耐药性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Mesenchymal stem cell-induced metabolic reprogramming of EGFR-wild-type tumor cells drives therapeutic resistance in EGFR-mutant non-small cell lung cancer

　　

摘要

背景

本研究旨在探讨间充质干细胞（MSC）如何驱动EGFR野生型（EGFR-wt）肿瘤细胞的代谢重编程，进而导致EGFR突变型（EGFR-mt）非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药性。

方法

从EGFR-mt和EGFR-wt患者的肿瘤肺组织与非肿瘤肺组织中分离出MSC。结合转录组RNA测序以及靶向游离脂肪酸和能量代谢组学分析，阐明在EGFR-mt肿瘤中促进MSC与EGFR-wt肿瘤细胞相互作用的信号通路。通过免疫组化和多重免疫荧光技术，研究这些细胞在TKI耐药患者与敏感患者中的空间分布关系。

结果

EGFR-mt肺癌来源的MSC（mtLC-MSCs）会促进EGFR-wt肿瘤细胞的增殖，并降低体内TKI的疗效。从机制上来看，mtLC-MSCs会升高脂肪酸水平，从而维持EGFR-wt肿瘤细胞的干细胞特性。这些效应是由mtLC-MSCs分泌的IL-6和IL-1α介导的，它们能够增强EGFR-wt肿瘤细胞中S100A9的表达，同时激活下游的c-Myc/β-catenin-FASN信号通路，进而推动脂肪酸的合成。阻断TKI与IL-6信号通路可逆转小鼠的耐药性。在EGFR-mt NSCLC患者中，mtLC-MSCs的比例与mtTF-MSCs相当。TKI耐药样本中，围绕肿瘤组织的mtLC-MSCs密度高于敏感样本。此外，EGFR-mt肿瘤细胞与mtLC-MSCs的空间距离比EGFR-wt肿瘤细胞更近。

结论

这些研究结果首次揭示了EGFR-mt肿瘤中由mtLC-MSCs驱动的EGFR-wt肿瘤细胞的空间异质性及代谢重编程现象，为理解治疗耐药性以及为TKI耐药患者提供潜在的联合治疗策略提供了新的见解。