MAPK/ATF3/ASNS轴通过调控氨基酸代谢重编程，以促进NSCLC在葡萄糖缺乏条件下的存活

《Journal of Translational Medicine》：The MAPK/ATF3/ASNS axis drives amino acid metabolic reprogramming to promote NSCLC survival under glucose deprivation

　　

摘要

背景

葡萄糖缺乏是肿瘤微环境中常见的压力因素。然而，非小细胞肺癌（NSCLC）细胞在这种条件下如何通过特定代谢途径来维持生存并促进疾病进展的机制仍不十分清楚。

方法

本研究采用了整合的多组学分析方法，包括转录组学和代谢组学，以识别关键靶点。功能验证通过体外实验进行，如CCK-8检测、菌落形成实验、Transwell实验和EdU检测，同时还使用了皮下移植模型和尾静脉肺转移模型等体内模型。此外，还通过基因敲低/过表达技术、西方印迹法、免疫组织化学以及代谢组学分析，全面研究了MAPK/ATF3/ASNS信号通路的功能与机制。

结果

转录组学和代谢组学分析共同表明，葡萄糖缺乏会显著上调NSCLC细胞中ASNS的表达，而这一现象与患者不良预后相关。在功能层面，体外和体内实验都证实，在葡萄糖缺乏条件下，ASNS会显著促进NSCLC细胞的恶性行为。代谢组学分析显示，ASNS通过维持多种氨基酸的动态平衡，帮助肿瘤细胞在能量紧张的情况下存活。从机制上来看，葡萄糖缺乏会激活MAPK信号通路，进而导致转录因子ATF3的表达上升，ATF3会直接结合到ASNS的启动子区域，从而促进其表达，进而推动NSCLC的恶性进展。最后，通过2-DG抑制葡萄糖代谢与抑制ASNS相结合的方法，在体内显示出协同的抗肿瘤效果。

结论

本研究结果表明，在葡萄糖缺乏的压力下，MAPK/ATF3/ASNS通路作为一个关键的信号传导与代谢调控中心，通过驱动氨基酸代谢的重编程来促进NSCLC的进展。针对这一通路进行研究，为干预肿瘤的代谢适应以及开发新的联合疗法提供了新的策略。