蜕膜基质细胞中p65核转位的抑制是COS诱导的雌激素水平异常升高导致uNK细胞功能受损的根本原因，而这种功能受损又会引发胎盘异常

《Journal of Translational Medicine》：Inhibition of p65 nuclear translocation in decidual stromal cells underlies COS-induced supraphysiologic estrogen impairment of uNK cell function which drives placental abnormalities

　　

摘要

背景

控制性卵巢刺激（COS）会引发高于生理水平的雌激素（E₂）分泌，而这种高水平的雌激素与通过辅助生殖技术受孕的婴儿出现低出生体重及胎盘异常有关。子宫自然杀伤细胞在胎盘形成过程中起着关键作用。研究表明，过高的E₂水平会干扰子宫自然杀伤细胞的数量及其功能，不过其背后的分子机制尚未完全明确。

方法

我们建立了小鼠模型，用于模拟过高水平的E₂环境以及吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）处理情况。通过组织学观察和分析来评估胎盘和胎儿的发育状况。利用流式细胞术和Luminex检测技术来分析子宫自然杀伤细胞的数量、亚型分布以及细胞因子分泌情况。此外，还通过体外共培养系统研究蜕膜间质细胞对子宫自然杀伤细胞的调控作用。同时，我们通过药物干预和靶向抑制的方法，探讨了蜕膜化、NF-κB信号通路、BMP2以及CXCL8在这些过程中的作用。

结果

COS导致的过高E₂水平显著改变了子宫自然杀伤细胞的数量、亚型以及细胞因子分泌模式，进而导致小鼠胎儿体重下降以及胎盘功能异常。值得注意的是，过高的E₂并非直接作用于子宫自然杀伤细胞，而是通过依赖蜕膜间质细胞的旁分泌信号机制对其产生影响。高水平的E₂会抑制蜕膜间质细胞中NF-κB信号通路的活性，从而导致蜕膜化过程受阻以及细胞因子分泌模式改变；其中CXCL8确实会对子宫自然杀伤细胞的迁移产生调控作用。从机制上看，NF-κB P65会直接与BMP2的启动子区域结合，从而调控蜕膜化进程，同时也会通过与CXCL8的启动子区域结合来调节其分泌量。

结论

我们的研究结果表明，COS导致的低出生体重可能与雌激素水平升高有关，而高水平的雌激素会负面影响子宫自然杀伤细胞的分化与功能。这种功能紊乱可能导致胎盘形态和功能异常。这些发现有望为预防和干预与COS相关的不良妊娠结局提供理论依据。