新型多西他赛衍生物JJH201601在胶质瘤中的抗肿瘤作用：靶向核糖体生物合成并提高替莫唑胺的敏感性

《Journal of Translational Medicine》：Antitumor effects of the novel docetaxel derivative JJH201601 in glioma: targeting ribosome biogenesis and enhancing temozolomide sensitivity

　　

摘要

背景

胶质瘤是一种恶性程度极高的脑肿瘤，目前可用的治疗手段十分有限。替莫唑胺是常用的化疗药物，但其效果会受到先天性和后天性药物耐药的限制。

方法

研究团队利用已建立的胶质瘤细胞系（U87、LN229）以及从患者身上分离得到的细胞亚型，检测了一系列功能特性，包括细胞存活率、集落形成能力、细胞凋亡情况、EdU掺入量以及细胞周期分布。为了在更接近临床的环境中评估治疗效果，研究还使用了胶质瘤类器官模型，探讨JJH201601与替莫唑胺、CDC7抑制剂XL413以及CDK4/6抑制剂帕博西尼联合使用的协同作用。在药理学研究方面，研究人员通过将U87细胞植入裸鼠体内，建立了胶质瘤异种移植模型。

结果

JJH201601能够显著降低胶质瘤细胞的存活率，诱导细胞凋亡，还会扰乱G1/S期过渡，导致细胞在S期过度积累。该物质会抑制与核糖体合成相关的基因（RPL13、RPS9和RPS27L），同时激活p53信号通路。JJH201601与替莫唑胺联合使用时，对两种细胞系以及胶质瘤类器官中的肿瘤生长都产生了协同抑制作用。此外，JJH201601还能通过降低Ki-67表达并干扰细胞周期检查点调控，增强CDK4/6抑制剂和CDC7抑制剂的抗增殖效果。转录组分析表明，JJH201601还会影响胶质瘤细胞存活的关键调节因子，如CDK2、γ-H2AX和MCM2。同时，该物质对复发的原发性胶质瘤细胞也有显著的抑制作用。

结论

JJH201601通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、影响核糖体生物合成相关信号传导以及扰乱细胞周期调控，展现出抗胶质瘤活性。其与替莫唑胺及部分细胞周期抑制剂联合使用时，在临床前胶质瘤模型中能产生更强的抑制效果。不过，目前关于该物质的体内研究仅限于皮下异种移植模型，还需要进一步开展原位颅内胶质瘤研究，结合药代动力学分析及全面的安全性评估，才能确定其对耐药性胶质瘤的疗效。