一种用于诱导焦亡反应的新型pH响应型纳米反应器：多途径ROS放大作用助力针对三阴性乳腺癌的强效免疫疗法

《Journal of Nanobiotechnology》：A novel pH-responsive nanoreactor for pyroptosis induction: multifaceted ROS amplification drives potent immunotherapy against triple-negative breast cancer

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）具有进展迅速的特点，且对单一疗法敏感性较差，因此需要采用联合治疗策略来提升肿瘤的免疫原性，重塑肿瘤微环境（TME），并将免疫学上“冷”的肿瘤转化为“热”肿瘤。在本研究中，我们开发了一种pH响应型、能诱导焦亡的纳米反应器ZnS/ZIF-90:Fe/Vk3（ZZFV），旨在激发强烈的抗肿瘤免疫反应。在酸性条件下，ZZFV会迅速降解，释放出Zn²⁺、Fe²⁺、H₂S和Vk3。H₂S可促进葡萄糖的摄取与消耗，同时降低细胞色素c氧化酶亚基IV（COX IV）的表达；而Zn²⁺则能抑制乳酸脱氢酶（LDH）的活性，二者共同破坏葡萄糖代谢并加剧细胞内酸化。此外，肿瘤细胞中高表达的NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）会催化Vk3转化为H₂O_{2》，随后通过Fe²⁺介导的芬顿反应进一步转化为毒性极强的•OH。同时，Zn²⁺和H2S还会协同破坏线粒体功能，进而增加活性氧（ROS）的产生。过量的ROS会触发Caspase-1依赖性的焦亡反应，促使损伤相关分子模式的释放。这些变化能够促进树突状细胞（DC）的成熟，增强T细胞的活化，推动M1型巨噬细胞的极化，并扩增中央记忆T细胞群，从而提供持久的免疫保护。因此，ZZFV展现出强大的抗肿瘤功效，能有效克服TNBC中的免疫耐受，实现持久稳定的抗肿瘤免疫效应。}

图形摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）具有进展迅速的特点，且对单一疗法敏感性较差，因此需要采用联合治疗策略来提升肿瘤的免疫原性，重塑肿瘤微环境（TME），并将免疫学上“冷”的肿瘤转化为“热”肿瘤。在本研究中，我们开发了一种pH响应型、能诱导焦亡的纳米反应器ZnS/ZIF-90:Fe/Vk3（ZZFV），旨在激发强烈的抗肿瘤免疫反应。在酸性条件下，ZZFV会迅速降解，释放出Zn²⁺、Fe²⁺、H₂S和Vk3。H₂S可促进葡萄糖的摄取与消耗，同时降低细胞色素c氧化酶亚基IV（COX IV）的表达；而Zn²⁺则能抑制乳酸脱氢酶（LDH）的活性，二者共同破坏葡萄糖代谢并加剧细胞内酸化。此外，肿瘤细胞中高表达的NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）会催化Vk3转化为H₂O₂，随后通过Fe²⁺介导的芬顿反应进一步转化为毒性极强的•OH。同时，Zn²⁺和H₂S还会协同破坏线粒体功能，进而增加活性氧（ROS）的产生。过量的ROS会触发Caspase-1依赖性的焦亡反应，促使损伤相关分子模式的释放。这些变化能够促进树突状细胞（DC）的成熟，增强T细胞的活化，推动M1型巨噬细胞的极化，并扩增中央记忆T细胞群，从而提供持久的免疫保护。因此，ZZFV展现出强大的抗肿瘤功效，能有效克服TNBC中的免疫耐受，实现持久稳定的抗肿瘤免疫效应。

图形摘要