通过基于可解释的低特征概率排序来优先进行虚拟筛选，以评估药物与靶标之间的相互作用

《BMC Bioinformatics》：Prioritising search for virtual screening via preliminary interpretable low-feature likelihood-based rankings of drug-target activity measures

　　

摘要

背景

目前的基于人工智能的虚拟筛选方法旨在处理超大规模的分子库。为此，这些方法开发出越来越高效的规则，用以根据配体对目标蛋白的预测活性对它们进行排序。然而，由于需要评估数十亿级别的化合物库，且没有先前的有效指导，这些方法仍然存在较高的计算成本。

结果

本文提出了一种离线/在线方法，该方法：（1）在离线阶段明智地选择（一次性且适用于所有情况）少量易于计算的特征\(F^{*}= F^{*}_{\text {P}}\cup F^{*}_{\text {L}}\)，这些特征涉及蛋白质的氨基酸序列（\(F^{*}_{\text {P}}\)）和配体的分子结构（\(F^{*}_{\text {L}}\)），并对其进行域离散化处理；这样就能实现蛋白质和配体化学空间的低维简化。（2）给定一个目标蛋白\(p\)后，在在线阶段可立即输出基于可能性的配体化学空间分类排名，排序依据是各类别中分子对\(p\)产生满意活性测量的预估概率高低。这样一来，任何虚拟筛选方法都能将搜索重点放在最具潜力的候选子集中。为确保统计上的稳健性，我们的离线特征选择方法：（a）利用来自2 559 403条记录的庞大数据集中的知识，这些记录是通过整合生化动力学领域最具代表性的数据源（Brenda、Sabio-rk、BindingDB）获得的，同时还加入了7种知名第三方软件工具计算出的3781个特征；（b）明确以低维、粗粒度的特征空间为目标；（c）采取适当措施避免源数据中的偏差及过拟合问题；（d）通过一种可随时使用的离线算法支持对\(F^{*}\)的迭代优化，同时还能在查看排名结果时交互式地排除那些被认为无用处的特征；（e）通过允许查看用于描述每类配体的特征值，提升排名结果的可解释性。

结论

通过在评估数据上测试我们的排名结果（数据来自PDBbind以及部分不适合进行精确统计分析的BindingDB数据），我们证明了该方法在优化分子库筛选顺序方面的有效性。具体而言，研究结果表明，大约60%的高亲和力配体属于排名前25%的配体类别，而85%的配体则位于排名前50%的范围内。此外，我们还使用AutoDock Vina评分对58个具有医学意义的靶点上的260 000多种分子进行了回顾性分析。结果显示，与无指导的筛选方法相比，我们的方法平均可将获取同等数量有效结果的对接次数减少约\(\approx 64\%\)。