自闭症谱系障碍中血液基因共表达网络的持久同调分析显示周期结构减弱：一项多队列研究

《Mammalian Genome》：Persistent homology of blood gene co-expression networks reveals reduced cycle structure in autism spectrum disorder: a multi-cohort analysis

　　

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）存在显著的分子异质性，这对传统的以基因为中心的分析方法提出了挑战。我们运用图1-骨架的持久同调技术，来分析ASD中基于互信息的基因网络中的共表达周期结构。利用脑组织和外周血的转录组数据，我们从500个变化最大的基因中构建了MI网络，通过30个过滤步骤计算Betti-1数值，并通过10,000次排列检验来判断其显著性。需要说明的是，该方法是在1-骨架上计算第一同调，而非完整的旗形/团状复合体；这一点在全文中都有明确体现。与神经典型对照组相比，ASD外周血网络在拓扑结构上存在显著变化，Betti-1曲线下的面积减少了20.4%。在排除了44个冗余的SNORD115家族探针后，这一结果更为可靠，其显著性值为\(p = 0.0091\)，我们认为这就是主要研究结果。这表明在完整的过滤范围内，ASD血液共表达网络中调控周期结构的形成较为困难。脑皮质网络则没有显示出显著的拓扑差异；不过，事后功效分析显示，脑组织样本检测血液效应的功效仅为\(\sim \)36%，因此这一阴性结果不应被解读为脑部拓扑结构或组织特异性得以保留的证据。排除SNORD115探针后，ASD的核心基因形成了一个核糖体蛋白基因簇，这与ASD中的翻译功能紊乱一致。为了验证血液样本中的发现，我们将相同的TDA分析流程应用于另外两个独立的血液转录组数据集：GSE42133和GSE25507。这两个独立样本组都显示出了与对照组相反的ASD相关趋势。Stouffer元分析结合了三个血液数据集的z-值，证明了在不同样本组中——涵盖两种Affymetrix平台，即Human Gene 1.0 ST和U133 Plus 2.0——这种周期结构减弱的趋势具有稳定的一致性。这些研究结果表明，图过滤周期秩分析能够检测出ASD外周血中共表达周期结构的减弱，且这一结果在三个独立的血液转录组样本组中均得到重复验证。Stouffer元分析的结果远远超过了常规的显著性阈值，从而支持了拓扑生物标志物在神经发育障碍研究中的潜在应用价值。