高尿酸血症中的代谢组学特征：一项系统综述

《Metabolomics》：A metabolomic signatures in hyperuricemia: a systematic review

　　

背景：高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）传统上被视为嘌呤代谢紊乱。然而，其更广泛的代谢改变仍不完全清楚。代谢组学（Metabolomics）为探索与HUA相关的代谢物变化提供了有用方法，但对现有发现的全面综合仍缺乏。综述目的：本系统综述和荟萃分析旨在描述HUA超越嘌呤通路的系统性代谢特征。通过综合来自27项涉及12,335名参与者的代谢组学研究的数据，研究人员试图识别一致的代谢物生物标志物和关键失调通路，为诊断和治疗靶向提供新见解。综述关键科学概念：本综述纳入27项涉及12,335名参与者的代谢组学研究，并识别了1,187种与HUA相关的代谢物。定性综合显示54种血代谢物持续升高，20种持续降低，主要涉及氨基酸、脂质相关代谢物、能量相关化合物、维生素及其衍生物，以及嘌呤核苷代谢物。荟萃分析限于两项符合条件的研究，其中一项贡献了大部分统计权重；提示HUA中丙氨酸（Alanine）、亮氨酸（Leucine）、苯丙氨酸（Phenylalanine）和酪氨酸（Tyrosine）水平升高，组氨酸（Histidine）水平降低。通路富集分析强调了“叶酸介导的一碳单位池（One carbon pool by folate）”、“精氨酸生物合成（Arginine biosynthesis）”、“谷胱甘肽代谢（Glutathione metabolism）”以及相关氨基酸和能量代谢通路。总体而言，这些发现提示HUA可能与超越嘌呤代谢的代谢扰动相关，但候选代谢物和通路需要在纵向、标准化和机制性研究中进一步验证。

高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）是以血清尿酸持续升高为特征的代谢紊乱，与痛风、慢性肾病、心血管并发症等多种疾病相关，全球患病率约2.6%–36%，且随人口老龄化和生活方式改变呈上升趋势，对公共卫生系统造成显著经济负担。目前HUA的诊断和治疗面临诸多挑战：无症状性导致识别延迟，血清尿酸检测易受饮食和合并症干扰，降尿酸药物（如黄嘌呤氧化酶抑制剂和促尿酸排泄药）存在不良反应，且在无症状患者中启动治疗的时机和靶点仍存争议。因此，需要更灵敏的方法来刻画HUA的代谢改变。代谢组学（Metabolomics）通过先进色谱和质谱技术对生物样本中小分子代谢物进行高通量分析，已在糖尿病、肝癌等慢性疾病生物标志物探索中显示出潜力，但针对HUA的研究尚缺乏系统整合。为此，研究人员开展本系统综述和荟萃分析，旨在：（1）识别并整合HUA中一致改变的代谢物；（2）在数据充分时定量评估效应量；（3）探索可能为未来生物标志物验证和机制研究提供线索的代谢通路。

研究人员使用了以下关键技术和分析方法：系统综述遵循PRISMA声明并注册于PROSPERO（CRD 42022367382），检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、万方和维普数据库至2025年9月10日。纳入观察性临床研究，包括确诊成年HUA（无症状病例）与健康对照（血清尿酸正常、无代谢病史）的比较，排除伴有痛风、服用降尿酸药物或合并糖尿病、高血压等复杂疾病的参与者。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价偏倚风险。定性综合通过计数各研究中HUA组与健康对照组间差异代谢物的显著变化方向来描述代谢物谱。定量荟萃分析仅对提供足够可比定量数据的研究进行，效应量为加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD），异质性较低（I² ≤ 50%）时采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。通路富集分析使用MetaboAnalyst（v6.0）基于人类KEGG通路库进行整合富集和拓扑分析，并以错误发现率（False Discovery Rate，FDR）< 0.05为显著性阈值。样本来源包括27项研究共12,335名参与者（2,995例HUA，9,340例健康对照），主要来自中国和美国，样本类型涵盖血液（包括干血斑）、尿液、唾液和精浆；检测平台包括液相色谱-质谱联用（LC-MS）、气相色谱-质谱联用（GC-MS）、直接注射质谱（Direct Injection MS）、核磁共振波谱（¹H-NMR）及毛细管离子色谱-串联质谱联用（CIC-MS/MS）。

研究结果如下：

- **定性综合与代谢物谱**：从27项研究中提取出1,187种与HUA相关的代谢物。在至少两项研究报道的274种代谢物中，220种来自血液样品，其中54种持续升高、20种持续降低、26种变化不一致。精浆中乳酸降低，其余4种代谢物变化不一致；唾液中5-羟基异尿酸升高，同型半胱氨酸变化不一致。

- **3.4.1 氨基酸**：通过20项研究比较HUA组与健康对照组，发现丙氨酸（Alanine，5项研究）、谷氨酸（Glutamate，3项研究）和苏氨酸（Threonine，3项研究）持续升高；磷酸肌酸（Phosphocreatine，2项研究）和色氨酸（Tryptophan，2项研究）也与HUA正向关联；色氨酸下游代谢物犬尿喹啉酸（Kynurenic acid）降低，提示犬尿氨酸通路失调。相反，鸟氨酸（Ornithine，4项研究）和丝氨酸（Serine，4项中3项）持续降低。酪氨酸（Tyrosine）和苯丙氨酸（Phenylalanine）结果不一致，可能受干血斑取样影响。

- **3.4.2 脂质代谢物**：24项研究报告脂质相关代谢物。磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine，PC）和溶血磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholine，LPC）的关联方向不一致；鞘磷脂（Sphingomyelin，SM）在两项研究中呈正向关联。棕榈酸和硬脂酸等低碳数饱和脂质与HUA密切相关，甘油三酯、极低密度脂蛋白（Very-Low-Density Lipoprotein，VLDL）和饱和脂肪酸（Saturated Fatty Acid，SFA）呈正向关联，而花生四烯酸、亚油酸和油酸呈负向关联。

- **3.4.3 能量相关代谢物**：乳酸（Lactate）在血清和血浆中持续升高，但在精浆中相反；两项研究报道HUA组血浆葡萄糖降低，另两项发现β-葡萄糖、α-葡萄糖、GDP-甘露糖和GDP-葡萄糖升高。

- **3.4.4 维生素及其衍生物**：7项研究显示维生素C（抗坏血酸）、维生素E和维生素B5与HUA呈负向关联；维生素A（视黄醇）和维生素B6衍生物吡哆胺呈正向关联；叶酸衍生物5-甲基四氢叶酸（5-methyl-Tetrahydrofolate，5-methyl-THF）显著负相关。

- **3.4.5 嘌呤核苷代谢物**：10项研究中，尿酸在血清、血浆和唾液中与HUA正相关，精浆中相反；肌苷（Inosine）关联不一致（两项正相关、一项负相关）；黄嘌呤（Xanthine）在一项研究中正相关。

- **3.4.6 其他代谢物**：谷胱甘肽（Glutathione）在精浆中升高、血清中降低，其氧化形式和S-甲酰甲基谷胱甘肽呈负相关，S-乳酰谷胱甘肽在唾液升高。类固醇激素代谢物雄酮硫酸盐和脱氢表雄酮硫酸盐（DHEA sulfate）升高。此外，一个包含酪氨酸、苏氨酸及多种脂质的13-代谢物组合表现出高诊断性能（AUC 0.91和0.90）。

- **3.5 荟萃分析**：仅两项研究满足定量综合标准，涉及16种氨基酸。结果显示HUA组丙氨酸（MD=32.19，95% CI 4.43–59.95）、亮氨酸（MD=6.13，95% CI 3.10–9.15）、苯丙氨酸（MD=2.17，95% CI 1.00–3.33）和酪氨酸（MD=2.07，95% CI 0.61–3.52）显著升高，组氨酸（MD= -1.48，95% CI -2.95至-0.01）显著降低；色氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、鸟氨酸和丝氨酸无显著差异。由于Wang et al. (2020)贡献约90%统计权重，这些结果需谨慎解释。

- **3.6 通路富集分析**：基于1,187种代谢物识别出17条显著富集通路（FDR < 0.05），最显著的是“叶酸介导的一碳单位池”（FDR=1.38×10^-5，Impact=0.45）、“精氨酸生物合成”（FDR=5.41×10^-4，Impact=0.72）和“谷胱甘肽代谢”（FDR=2.40×10^-3，Impact=0.46）。“咖啡因代谢”和“苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成”具有高通路影响得分（Impact=1.0）。对62种一致趋势代谢物的进一步富集分析突出了氨基酸代谢（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成/降解，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢，苯丙氨酸和酪氨酸代谢）、能量代谢（糖酵解/糖异生、丙酮酸代谢）、氧化应激调节（谷胱甘肽代谢）、脂质代谢（不饱和脂肪酸生物合成、亚油酸代谢）和一碳单位代谢。

**讨论总结**：该系统综述综合了HUA相关的代谢组学改变，支持HUA涉及嘌呤代谢以外的广泛代谢扰动，包括氨基酸、一碳、氧化应激和能量代谢。丙氨酸升高可能反映肝线粒体功能障碍，其异构体β-丙氨酸可抑制黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XOD）；苯丙氨酸积累与内皮细胞焦亡相关；精氨酸-鸟氨酸代谢轴改变与“精氨酸生物合成”通路富集一致。脂质代谢物异质性反映了血脂异常、氧化应激与尿酸代谢间的互作，特定磷脂酰胆碱和鞘磷脂亚型可能作为HUA相关肾病的标志物。能量代谢通过乳酸竞争性抑制肾尿酸排泄（经URAT1/OAT1/OAT3转运体）和葡萄糖稳态紊乱加速嘌呤分解的双重机制影响HUA。维生素C通过抗氧化和抑制URAT1降低尿酸，维生素A和吡哆胺则增加HUA风险；叶酸衍生物5-甲基-THF降低与一碳代谢通路富集一致。嘌呤代谢中肌苷的双向作用（作为尿酸前体或具有保护功能）解释了不一致关联。果糖摄入可通过肝果糖激酶途径增加尿酸产生，但纳入研究未报告饮食信息，无法直接评估。谷胱甘肽代谢通路的富集突出了氧化应激作用。局限性包括：研究异质性、主要为观察性设计、定量综合仅两项研究且统计权重偏移、多数研究在中国人群中进行，限制了外推性。

**研究结论**：本系统综述总结了与HUA相关的已报道代谢组学改变。研究结果提示HUA可能涉及超越嘌呤代谢的代谢扰动，包括氨基酸代谢、脂质代谢、能量代谢、氧化应激相关通路和一碳代谢的改变。这些结果提供了候选代谢物和潜在相关通路的数据驱动概述，但应结合纳入研究的异质性和有限的定量证据进行解释。未来需要纵向、标准化和机制性研究来验证这些候选代谢信号，并阐明其与HUA进展、风险分层和潜在干预策略的相关性。