综述：从抑制到降解：HPK1高选择性靶向策略的进展

《Molecular Diversity》：From inhibition to degradation: advances in highly selective targeting strategies for HPK1

　　

摘要

造血祖细胞激酶1（HPK1）是一种特异性存在于造血系统中的丝氨酸/苏氨酸激酶。作为哺乳动物Ste20相关MAP4K激酶家族的成员，HPK1是T细胞介导的免疫反应的重要负调控因子，与人类恶性肿瘤的发生发展密切相关。因此，HPK1已成为癌症免疫疗法中极具前景的靶点。抑制HPK1可消除其对T细胞激活和功能的抑制作用。然而，HPK1与其他MAP4K家族成员，尤其是GLK，在结构上具有高度相似性，这为开发高选择性抑制剂带来了巨大挑战。要想实现选择性，就必须将HPK1与其他家族激酶以及关键的T细胞激活激酶区分开来，这样才能最大限度地减少脱靶副作用并扩大治疗窗口。本综述总结了2016年至2026年间针对HPK1的策略进展，重点介绍了高选择性小分子HPK1抑制剂的结构类型及选择性优化机制，以及蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）在研发方面的突破。同时分析了调控HPK1选择性的结构生物学基础。最后，本文探讨了开发HPK1靶向制剂的难点，并提出了未来的研究方向，旨在为新型高选择性HPK1靶向治疗策略的合理设计及临床应用提供可靠参考。

图表摘要

靶向HPK1：用于癌症免疫疗法的选择性抑制剂与PROTAC降解剂