通过集成机器学习、基于FAERS的信号比较以及网络毒理学分析，对药物引起的生殖毒性进行预测与机制研究

《Molecular Diversity》：Prediction and mechanistic insights into drug-induced reproductive toxicity through integrated machine learning, FAERS-based signal comparison, and network toxicology analyses

　　

摘要

药物引起的生殖毒性是药物安全性评估中的重要问题，而传统的评估方法往往受到高昂成本和漫长实验周期的限制。本研究开发了一种基于机器学习的生殖毒性预测模型，并结合美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的数据、网络毒理学分析、分子对接以及分子动力学模拟，系统地评估药品上市后的生殖毒性风险，并探索其潜在机制。在所评估的机器学习算法中，LightGBM表现出最佳的整体性能，在独立测试集上获得了0.854的F1分数、0.933的ROC-AUC值、0.931的PR-AUC值以及0.705的MCC值，通过十折交叉验证也证实了其较强的泛化能力。在2015年至2024年间获批的药品中，有72种被预测具有较高的生殖毒性风险。基于FAERS的信号比较显示，其中55种药品（76.39%）与生殖毒性相关的不良事件报告有关，这表明模型预测结果与FAERS报告的生殖毒性相关不良事件是一致的。网络毒理学分析确定了12个可能与生殖毒性相关的关键靶点，包括ESR1、IGF1和AKT1。分子对接实验表明，那些被预测具有较高生殖毒性风险的药品能够有效结合多个与毒性相关的靶点，而分子动力学模拟则证实了这些药品与ESR1之间存在稳定的相互作用，主要是通过氢键和疏水作用实现的。有利的结合自由能进一步支持了它们具有多靶点作用的潜力。总体而言，这种将预测建模与基于FAERS的信号比较相结合的整合策略，为药物安全性评估及生殖毒性的机制研究提供了有力的框架。