结合深度学习与多尺度建模方法，用于发现具有广谱作用的HCV NS5B聚合酶抑制剂

《Molecular Diversity》：Integrated deep learning and multi-scale modeling for the discovery of pan-genotypic HCV NS5B polymerase inhibitors

　　

摘要

慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染依然是全球性的重大健康问题，因此需要开发能够覆盖多种基因型的抑制剂，以克服针对特定基因型疗法的局限性。NS5B RNA依赖性RNA聚合酶，尤其是其保守的Palm II区域，是开发广谱抗病毒药物的有希望的目标。在本研究中，我们结合先进的深度学习技术和多尺度计算方法，设计了新型的广谱HCV NS5B抑制剂。首先，我们利用AlphaFold3预测了那些此前尚未获得晶体结构的基因型（GT3a、GT3b、GT6a、GT7a和GT8a）的NS5B聚合酶的高分辨率结构，并通过100纳秒的分子动力学模拟进一步完善了这个结构数据库。与此同时，我们使用了基于多目标强化学习的分子生成器DrugEx算法进行新分子的设计，最终得到了42,257种新的化学实体。通过多步骤的虚拟筛选、分子对接以及300纳秒的分子动力学模拟，我们找到了四种候选化合物（01、07、18、59），与阳性对照物BMS-986,139相比，这些化合物在计算上的结合能力以及广谱覆盖效果都相当不错。此外，这些化合物在与十种基因型的NS5B结合时表现出极好的稳定性，这一点从较低的RMSD波动值中可以看出。MM/GBSA结合自由能计算和氢键分析揭示了关键的相互作用机制，包括与Tyr448的动态氢键作用以及Arg200带来的强静电作用，这些都是它们具有广谱效力的原因。另外，ADMET预测结果显示这些化合物具有良好的药物特性且易于合成，这一结论也得到了逆向合成分析的支持。本研究提出了一种综合的“AlphaFold3–DrugEx–多尺度模拟”策略，有助于高效地发现新型、高效且具有广谱作用的HCV NS5B抑制剂候选物，为后续的开发奠定了坚实基础。