阿昔替尼通过破坏THBS1-CD47轴介导的内皮-肿瘤细胞通讯促进三阴性乳腺癌的干性增强与血管生成拟态

《Apoptosis》：Axitinib promotes stemness and vasculogenic mimicry in triple-negative breast cancer by disrupting THBS1-CD47 axis-mediated endothelial-tumor cell communication

　　

摘要 三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性亚型，治疗选择有限。尽管阿昔替尼（Axitinib）等抗血管生成药物已应用于癌症治疗，但其耐药机制尚不清楚，可能涉及肿瘤干性与血管生成拟态（VM）。本研究旨在探讨抗血管生成蛋白血栓反应蛋白-1（THBS1）在阿昔替尼介导的信号传导中的作用及其对TNBC的影响。研究人员通过体内模型和体外内皮细胞条件培养基实验，研究了阿昔替尼对TNBC中VM、血管生成和干性的影响。利用生物信息学分析（GSE230643和CellChat）、临床样本免疫组织化学、外泌体转移实验和异种移植模型，探索阿昔替尼如何调控THBS1介导的内皮-TNBC细胞间通讯。进一步的生物信息学分析及体外体内实验验证，阐明了THBS1-CD47轴在TNBC中的机制。研究发现，尽管阿昔替尼抑制了肿瘤生长，但增加了TNBC模型中的干性并促进了VM。生物信息学分析揭示了内皮细胞与内皮样肿瘤细胞之间存在阿昔替尼依赖的THBS通路。阿昔替尼诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中THBS1表达下调，进而通过外泌体促进受体TNBC细胞的干性和血管生成。机制上，内皮来源的THBS1促进受体TNBC细胞中CD47的表达，从而减弱磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）信号通路的活性，抑制干性、血管生成和VM。重要的是，阿昔替尼通过下调内皮来源的THBS1表达破坏了这一THBS1-CD47轴。阿昔替尼诱导内皮细胞中THBS1表达的抑制，进而通过破坏THBS1-CD47轴增强受体TNBC的干性和VM。恢复THBS1信号传导可能代表克服阿昔替尼耐药的一种有前景的策略。

论文解读

研究背景与意义

三阴性乳腺癌（TNBC）因其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达缺失，具有高度的性强、转移潜力高及缺乏靶向治疗等特点，是乳腺癌中预后最差的亚型。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得了一定进展，但TNBC患者仍面临极高的复发率和死亡率，亟需探索新的治疗靶点和策略。血管生成拟态（VM）是指肿瘤细胞在特定条件下模拟内皮细胞形成血管样通道的过程，这种现象在TNBC中尤为显著，且与肿瘤的侵袭、转移及治疗抵抗密切相关。目前，针对TNBC的抗血管生成治疗策略存在一定的局限性，肿瘤细胞可通过激活VM等替代性血管生成途径逃避药物的杀伤作用，导致治疗失败。因此，深入研究TNBC中VM的形成机制及其与治疗抵抗的关系具有重要的临床意义。

关键技术方法概述

本研究