《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Outcomes of linezolid, glycopeptides, and other regimens in ampicillin-resistant, vancomycin-susceptible and vancomycin-resistant enterococcal bacteremia in a resource-limited setting: stewardship implications
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肠球菌（Enterococcal）血流感染（bloodstream infections, BSI）与高发病率及有限的治疗选择相关，尤其在资源受限环境中，标准药物的可及性可能受限。在此类环境中，针对万古霉素耐药（vancomycin?resistant, VR
肠球菌（Enterococcal）血流感染（bloodstream infections, BSI）与高发病率及有限的治疗选择相关，尤其在资源受限环境中，标准药物的可及性可能受限。在此类环境中，针对万古霉素耐药（vancomycin?resistant, VRE）及氨苄西林耐药、万古霉素敏感（vancomycin?susceptible, VSE）肠球菌血流感染，能够直接指导可用药物选择的比较有效性数据尤其缺乏，而方案选择常受药物可及性与成本而非指南偏好驱动。研究人员在单一大学卫生系统的三家医院开展了一项回顾性队列研究，纳入2010年1月1日至2025年5月31日期间住院的成人（≥18岁）具有临床意义的肠球菌血流感染患者（经治医师判定的阳性血培养伴感染临床证据）。仅分析每例患者的首次发作。比较了VRE与VSE队列的基线特征与经验性治疗。在VRE与VSE队列内评估确定单药治疗——在索引血培养（时间零点）后预设的48～72?h窗口内分配的、对分离株有活性的单一研究药物，此时通常可获得菌种鉴定与药敏结果。因存活出院是院内死亡的竞争事件，采用了累积发生率函数（cumulative incidence functions, CIF）结合Gray检验及调整的Fine–Gray竞争风险模型（校正年龄、Charlson合并症指数、qPitt评分、感染性休克及确定抗生素治疗暴露（万古霉素、替考拉宁、达托霉素、替加环素））。在925例筛选患者中，501例符合纳入标准（VSE?n?=?404；VRE?n?=?97）。VRE血流感染表现为更高的急性严重程度（更高APACHE?II）且更常为导管相关，而VSE更常有泌尿源与腹腔源（均p?<?0.001）。在VRE确定单药治疗分析（n?=?67；排除替加环素，因其仅用作挽救治疗）中，替考拉宁的28天死亡率数值上更高（66.7%），但利奈唑胺、替考拉宁与达托霉素间无显著差异；CIF分析同样显示院内死亡累积发生率无差异（Gray’s?p?=?0.246）。仅用作挽救治疗的替加环素与更高的28天死亡率相关（80.0%?vs?47.8%；p?=?0.003；补充表S1）。在VSE单药治疗（n?=?404）中，替考拉宁暴露与更高的ICU入住率及更高的28天死亡率相关，且万古霉素、替考拉宁与利奈唑胺间的CIF曲线不同（Gray’s?p?<?0.001）；然而，利奈唑胺暴露组在若干终点上事件稀疏/为零，提示指征混杂。在调整的Fine–Gray模型中，更高的qPitt评分独立与死亡率相关（sHR?2.21，95%?CI?1.62–3.01；p?<?0.001）。替加环素（sHR?4.00，95%?CI?2.11–7.60；p?<?0.001）与达托霉素暴露（sHR?3.11，95%?CI?1.37–7.07；p?=?0.007）与更高的死亡亚分布风险相关，而万古霉素暴露与更低的风险相关（sHR?0.36，95%?CI?0.20–0.67；p?=?0.001）。在这一多医院、单系统队列中，VRE血流感染比VSE更严重且更常为导管相关。在将出院作为竞争事件考虑时，VRE中各确定单药治疗组的死亡率差异无显著性，而VSE比较受治疗选择与部分组别结局计数稀疏的影响。严重程度（qPitt评分）是死亡率的关键独立预测因子，鉴于指征混杂，所观察到的抗生素–死亡率关联应谨慎解释。
该研究发表于《Naunyn?Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》。研究背景方面，肠球菌（主要为粪肠球菌 Enterococcus faecalis 与屎肠球菌 Enterococcus faecium）是常见医疗相关病原体，具有先天耐药机制，氨苄西林或青霉素为敏感株一线选择，万古霉素（vancomycin）用于高水平β?内酰胺耐药或禁忌时。万古霉素耐药肠球菌（VRE）对多种药物低敏，主要用利奈唑胺（linezolid）与达托霉素（daptomycin）；替加环素（tigecycline）虽有体外活性但未获批用于血流感染。现有比较利奈唑胺与达托霉素治疗VRE血流感染的研究多为回顾性且异质性强，结论不一；而对于氨苄西林耐药、万古霉素敏感肠球菌（VSE）血流感染中利奈唑胺使用及资源受限环境下替考拉宁（teicoplanin）、替加环素等非标准方案的数据缺乏，临床选择常受药物可及性与成本驱动而非指南。为此，研究人员在巴基斯坦卡拉奇Dr.?Ziauddin University三家医院开展回顾性队列研究，比较VRE与VSE血流感染临床特征、结局及不同抗生素暴露的关联，识别死亡率独立预测因子，为资源受限环境抗菌药物管理提供依据。
为开展研究，关键技术方法包括：在2010年1月1日至2025年5月31日期间，从单一大学卫生系统三家医院筛选≥18岁、具有临床意义的肠球菌血流感染成人患者，仅纳入首发作并排除未成年人、记录不全、非肠球菌血流感染、3日内多微生物菌血症及未在使用研究抗生素者；以索引血培养采集时间为时间零点，在48～72?h窗口内定义确定单药治疗（仅用一种对分离株敏感的研究药物）与经验性方案；采用BD/BACTEC/9000系统进行血培养，传统生化法鉴定菌种，按CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）用改良Kirby–Bauer磁盘扩散法与Mueller Hinton Agar（MHA）进行药敏试验，按CLSI与EUCAST（The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing）判读MIC（minimum inhibitory concentration）；收集电子病历中人口学、合并症、实验室、治疗与结局数据；统计学上连续变量按分布选用均值（标准差）或中位数（四分位距），组间比较用独立样本t检验或Mann–Whitney?U检验，分类变量用卡方或Fisher精确检验；因存活出院为院内死亡竞争事件，采用累积发生率函数（CIF）与Gray检验比较组间差异，并用调整Fine–Gray亚分布风险模型（校正年龄、Charlson合并症指数、qPitt评分、感染性休克及确定抗生素暴露）分析院内死亡，缺失数据采用完全病例分析。
研究结果如下：
基线特征比较
在925例中纳入501例（VSE?n?=?404，VRE?n?=?97）。VRE表现为更高急性严重程度（APACHE?II评分14.59±5.32?vs?12.49±1.82，p?<?0.001），更多伴血液恶性肿瘤（12.4%?vs?5.2%，p?=?0.011）与更少哮喘/COPD（1.0%?vs?8.7%，p?=?0.009）；VRE更常为血管内导管源（38.1%?vs?16.1%），VSE更多为尿路（34.7%?vs?25.8%）与腹腔/胃肠源（10.6%?vs?3.1%），p?<?0.001。实验室指标差异小但有统计意义：VRE中位血红蛋白11.20?vs?10.70?g/dL（p?=?0.028），中位WBC?13.20?vs?12.0（p?=?0.003），胆红素与ALT略高。
经验性抗生素治疗
VSE更常用哌拉西林?他唑巴坦（35.6%?vs?13.4%，p?<?0.001），VRE更常用碳青霉烯类（41.2%?vs?19.8%，p?<?0.001），头孢曲松与阿莫西林?克拉维酸无显著差异，联合万古霉素方案也无组间差异。
VRE确定单药治疗结局（排除替加环素，n?=?67）
利奈唑胺（n?=?42）、替考拉宁（n?=?15）、达托霉素（n?=?10）的28天死亡率分别为40.5%、66.7%、50.0%，组间无显著差异（p分别为0.122、0.096、0.878）。AKI（acute kidney injury）与血小板减少在各药间无显著差异；插管率在达托霉素组有升高趋势（70.0%?vs?38.6%，p?=?0.065），余无显著。
VSE确定单药治疗结局（n?=?404）
替考拉宁暴露与更高ICU入住率（25.5%?vs?14.8%，p?=?0.016）及更高28天死亡率（16.0%?vs?4.2%，p?<?0.001）相关。万古霉素暴露与更高AKI率相关（25.8%?vs?6.9%，p?<?0.001）。利奈唑胺暴露组在ICU入住、感染性休克、AKI、插管及死亡率上均为零事件，提示严重指征混杂而非药物保护效应。
竞争风险分析（CIF/Gray检验）
VRE单药（n?=?67）中，利奈唑胺、替考拉宁、达托霉素的院内死亡累积发生率无显著差异（Gray’s?p?=?0.246）。VSE单药（n?=?404）中，利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素的累积发生率差异显著（Gray’s?p?<?0.001），但受前述混杂影响。
调整Fine–Gray模型
更高qPitt评分独立增加死亡亚分布风险（sHR?2.21，95%?CI?1.62–3.01，p?<?0.001）；替加环素（sHR?4.00，95%?CI?2.11–7.60，p?<?0.001）与达托霉素（sHR?3.11，95%?CI?1.37–7.07，p?=?0.007）暴露与更高风险相关；万古霉素暴露与更低风险相关（sHR?0.36，95%?CI?0.20–0.67，p?=?0.001）；年龄、CCI（Charlson Comorbidity Index）、感染性休克、替考拉宁暴露无显著性。
讨论部分总结：研究人员指出本研究根本局限是指征混杂，抗生素选择由病情严重程度、肾功能、可及性与成本驱动而非随机分配，故方案–结局关联为假设生成而非因果。VSE中利奈唑胺组零不良事件反映其被优先用于低危患者；替加环素高死亡率反映其作为挽救治疗用于最重且无可选药物者；万古霉素与更低死亡风险相关可能因其用于能耐受潜在肾毒性、相对健康的患者。VRE中在竞争风险调整后各单药死亡率无显著差异，可能与样本小（n?=?67）及残余混杂有关，且本中心达托霉素用10?mg/kg/day，与部分报道低剂量结果不同，支持高剂量推荐。VRE占肠球菌血流感染20.4%，具地理与时间变异；导管相关感染在VRE更常见，强调源头控制重要性。本研究未系统捕获感染病会诊、适时恰当治疗时间及导管拔除时机，可能残留混杂。未能区分E.?faecalis与E.?faecium是重要局限，二者死亡率与耐药不同。结论部分翻译如下：
这一队列显示，在资源受限国家，VRE血流感染起病时症状更严重且较VSE更常为导管相关。在将出院作为竞争事件考量时，VRE确定单药治疗各组间差异未达到统计学显著性。相反，VSE的差异受强烈指征混杂及无事件的构型限制影响。跨所有病例发现的唯一独立死亡预测因子是疾病严重程度（qPitt评分），清楚表明结局首要与最重要的决定因素是初始临床状况与患者照护质量。替加环素暴露也独立与死亡风险增加相关，这可能反映其主要用作长期危重者的“挽救”药物；因此，若有其他可行选择，谨慎避免在VRE血流感染中将替加环素作为治疗选项。这些结果也为强调及时专科会诊、及时给予有效抗生素方案及源头控制作为恰当抗菌药物管理关键要素的管控方法提供了进一步证据。最后，这些结果凸显未来需要进行物种特异性病原体鉴定与治疗照护流程标准化的前瞻性研究的必要性。
