《Pituitary》：The metabolic effects of glucocorticoid replacement therapy in patients with secondary adrenal insufficiency due to hypothalamic-pituitary diseases: results from a retrospective and longitudinal study
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背景继发性肾上腺功能不全（SAI）是一种复杂的内分泌疾病。糖皮质激素（GC）替代治疗对于确保患者生存和保证足够生活质量至关重要。GC替代治疗需要在治疗不足（随之带来肾上腺危象风险）与治疗过度（可能对代谢和心血管系统产生长期影响）之间取得平衡。方法研究人员开展了
背景继发性肾上腺功能不全（SAI）是一种复杂的内分泌疾病。糖皮质激素（GC）替代治疗对于确保患者生存和保证足够生活质量至关重要。GC替代治疗需要在治疗不足（随之带来肾上腺危象风险）与治疗过度（可能对代谢和心血管系统产生长期影响）之间取得平衡。方法研究人员开展了一项回顾性、纵向、观察性研究，纳入140例垂体疾病患者，随访至少3年。患者以1:1的比例连续入组，包括患有SAI并因此接受GC替代治疗的患者，以及无SAI的垂体疾病患者（对照组）。结果糖代谢恶化发生在29例SAI患者（64.4%）和16例对照组（35.6%，p=0.019）中。脂代谢恶化发生在52例SAI患者（56.5%）和40例对照组（43.5%，p=0.033）中。GC替代治疗（p=0.014，OR: 2.3，95%置信区间[CI]: 1.1–4.9）、基线空腹血糖较高（p=0.04，OR: 7.6，95%CI: 2.3–25.4）以及基线存在糖耐量异常（IGT）/2型糖尿病（T2DM）（p=0.016，OR: 8.6，95%CI: 0.8–57）是3年随访时糖代谢恶化的主要危险因素。促甲状腺激素（TSH）缺乏是脂质谱恶化的唯一危险因素（p<0.001，OR: 2.9，95%CI: 1.3–6.5）。结论本研究表明，GC替代治疗可能与糖代谢恶化相关，尤其是在已患有IGT/T2DM的患者中。对于合并其他代谢紊乱和垂体激素缺乏的患者，个体化且全面的管理对GC替代治疗至关重要。
论文解读文章
**研究背景与问题**
继发性肾上腺功能不全（SAI）是一种由下丘脑-垂体疾病导致垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌不足，进而引起肾上腺皮质糖皮质激素（GC）分泌受损的相对罕见内分泌疾病，估计患病率为每百万人150–280例，且死亡率增加。SAI患者必须接受GC替代治疗，这是挽救生命的干预措施。然而，GC替代治疗面临重大挑战：缺乏生化指标来指导剂量，主要依靠模拟皮质醇生理性昼夜节律的临床评估。治疗不足会增加肾上腺危象风险，而治疗过度则可能对代谢和心血管系统产生长期不良影响。已有研究显示GC替代治疗会影响心血管功能、糖代谢、脂代谢及骨代谢等。例如，Stewart等发现每日<50 mg氢化可的松治疗与糖尿病、高脂血症、高血压等风险增加相关；Filipsson等报道接受GC替代治疗的患者腰围、糖化血红蛋白（HbA1C）、总胆固醇及甘油三酯水平显著升高。然而，现有证据尚不统一，部分研究未发现GC替代治疗与空腹血糖、血脂等指标的显著关联。因此，研究人员开展本研究，旨在系统评估GC替代治疗对SAI患者糖代谢和脂代谢的影响，并与无SAI的垂体疾病患者进行比较，以明确其代谢风险并优化管理策略。该论文发表于《Pituitary》。
**技术方法**
研究采用回顾性、纵向、单中心观察设计，于罗马Gemelli大学医院内分泌与代谢疾病科垂体单元进行。共纳入140例患者（70例SAI接受GC替代治疗，70例无SAI的垂体疾病对照），均至少有3年随访数据。SAI诊断基于2016年内分泌学会指南：早晨8–9点皮质醇<3 μg/dL，或3–15 μg/dL者行促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验后峰值<18.1 μg/dL。其他激素缺乏（如性腺功能减退、促甲状腺激素[TSH]缺乏、生长激素缺乏[GHD]、精氨酸加压素缺乏[AVP-D]）依据相应指南诊断。糖代谢评估包括空腹血糖、HbA1C、糖耐量异常（IGT）/2型糖尿病（T2DM）诊断及其治疗变化；脂代谢评估包括总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、计算低密度脂蛋白（cLDL）、甘油三酯及降脂治疗变化。随访3年时根据生化指标和治疗调整判断代谢状态（改善、恶化、无变化）。采用单因素及多因素logistic回归分析（Ridge回归）确定危险因素，显著性水平p<0.05。
**研究结果**
- **基线评估**：SAI组与对照组在年龄、原发垂体疾病分布上无显著差异，但SAI组男性比例更高（58.3% vs. 41.7%），且更常合并性腺功能减退、TSH缺乏、GHD和AVP-D（p均<0.001）。基线时两组IGT/IFG/T2DM及血脂异常患病率无显著差异（各7.1%和20% vs. 7.1%和15.7%）。
- **糖代谢变化**：3年随访中，45例患者（32.1%）出现糖代谢恶化（进展为IGT/T2DM），其中SAI组发生率显著高于对照组（64.4% vs. 35.6%，p=0.019，OR=2.39）。单因素分析显示，既往有肢端肥大症史（62.1%）、基线IGT/T2DM（91.7%）、基线较高空腹血糖及HbA1C水平的患者更易发生糖代谢恶化。多因素logistic回归确认GC替代治疗（p=0.014，OR=2.3）、较高基线空腹血糖（p=0.04，OR=7.6）及基线IGT/T2DM（p=0.016，OR=8.6）为独立危险因素。
- **脂代谢变化**：92例患者（65.7%）出现脂质谱恶化，SAI组发生率高于对照组（56.5% vs. 43.5%，p=0.033，OR=2.16）。单因素分析显示，年轻、合并性腺功能减退、TSH缺乏、基线IGT/T2DM及基线血脂异常的患者更易发生脂代谢恶化。多因素logistic回归中，TSH缺乏（p<0.001，OR=2.9）和降脂治疗（p<0.001，OR=8.2）为独立危险因素，而GC替代治疗本身未保留为独立因素。
- **剂量与类型**：氢化可的松或等效日剂量中位数为25 mg（范围10–55 mg），但单因素及多因素分析均未发现GC剂量与糖或脂代谢恶化显著相关。
**讨论与结论**
本研究证实，GC替代治疗与SAI患者糖代谢恶化显著相关，尤其是对于基线已存在IGT/T2DM的患者，其恶化风险增加（OR=8.6）。这提示此类患者需更严密监测血糖变化。脂代谢方面，虽然GC替代治疗在单因素中关联显著，但多因素分析显示TSH缺乏是独立风险因素，提示中枢性甲状腺功能减退本身可能影响脂质稳态，即使左甲状腺素补充至正常fT4水平。研究未发现HC剂量与代谢指标的直接关联，可能与样本量及剂量范围有关（中位25 mg/天符合指南推荐）。研究局限性包括回顾性设计、样本量相对较小、SAI组男性比例偏高、GC剂量较高（中位25 mg/天）及3年随访可能低估长期副作用。此外，既往垂体激素高分泌状态（如肢端肥大症）可能影响结果。
**研究结论**：本研究表明，GC替代治疗可能与糖代谢恶化相关，尤其是在已患有IGT/T2DM的患者中。此外，研究人员的结果还提示，这类亚组患者应受到更严格的监测，以便早期识别糖代谢异常。GC激素替代治疗应从整体视角进行个体化制定，充分考虑患者合并其他代谢紊乱和多个垂体激素缺乏的复杂临床情况。
