《Rheumatology and Therapy》：Duration of Belimumab Therapy and Timing of Initiation as Predictors of Clinical Outcomes in Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus: A Real-World Retrospective Study
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摘要：贝利尤单抗（Belimumab）是目前唯一获批用于儿童期发病系统性红斑狼疮（childhood-onset systemic lupus erythematosus, cSLE）的生物制剂，然而关于其最佳起始时机和治疗时长的证据仍然有限。本研究旨在评估贝
摘要：贝利尤单抗（Belimumab）是目前唯一获批用于儿童期发病系统性红斑狼疮（childhood-onset systemic lupus erythematosus, cSLE）的生物制剂，然而关于其最佳起始时机和治疗时长的证据仍然有限。本研究旨在评估贝利尤单抗治疗时长及起始时机对cSLE临床结局的影响。这项回顾性研究纳入了2015年9月至2025年9月期间于北京儿童医院接受贝利尤单抗治疗的182例cSLE患者。研究人员按起始时机（诊断后≤6个月 vs. >6个月）和治疗时长对患者进行分层。主要结局包括儿童狼疮低疾病活动状态（childhood Lupus Low Disease Activity State, cLLDAS）和儿童临床缓解（childhood Clinical Remission, cCR）。在具有≥2年随访的95例患者的亚组中，研究人员按治疗时长（<1年、1–2年、≥2年）和起始时机比较结局。研究人员进行了多变量逻辑回归分析以确定独立预测因子。在182例患者中（81.9%为女性；中位年龄11.2岁），贝利尤单抗治疗时长中位数为14个月（IQR 7–23.8）。在≥2年随访的95例患者中，cLLDAS率随治疗时长增加而增加：50.0%（n=10）、70.7%（n=41）和81.8%（n=44）；cCR率分别为20.0%（n=10）、41.5%（n=41）和61.4%（n=44）（P=0.101）。早期起始（≤6个月）与显著更高的cCR率（74.4% vs. 30.4%，P<0.001）及末次随访时更低的SLEDAI-2K评分（0 vs. 2，P=0.006）相关，尽管其基线疾病活动度更高。多变量逻辑回归分析确定治疗时长为cLLDAS（每额外1个月OR 1.17，95% CI 1.11–1.24；P<0.001）、cCR（OR 1.15，95% CI 1.09–1.21；P<0.001）和糖皮质激素减量至≤7.5 mg/天（OR 1.20，95% CI 1.13–1.27；P<0.001）的独立预测因子。早期起始与更高的cCR率独立相关（OR 4.31，95% CI 1.26–14.79；P=0.020）。在cSLE中，较长的贝利尤单抗治疗时长与实现良好临床结局的可能性更高相关。诊断后6个月内早期起始也与实现临床缓解的概率增加相关。这些发现表明，持续治疗和更早起始均可能有助于改善cSLE的疾病控制。
研究背景方面，儿童期发病系统性红斑狼疮（childhood-onset systemic lupus erythematosus, cSLE）是发生于18岁之前的自身免疫性疾病，相较于成人患者，儿童更常出现肾炎、血细胞减少和神经精神表现，且器官损害累积更快。管理cSLE的核心挑战之一是依赖糖皮质激素（glucocorticoids, GCs），长期使用会带来生长迟缓、骨坏死和代谢紊乱等风险，因此最小化GC暴露成为儿科风湿病学的治疗重点。达标治疗范式已通过儿童狼疮低疾病活动状态（childhood Lupus Low Disease Activity State, cLLDAS）和儿童临床缓解（childhood Clinical Remission, cCR）适配至儿科应用，实现这些目标与更少复发、更少器官损害累积和成功GC减量相关。贝利尤单抗（Belimumab）作为靶向可溶性B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator, BLyS/BAFF）的单克隆抗体，是美国和中国获批用于cSLE的唯一生物制剂，2023年EULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）推荐将其作为标准治疗无效或频繁复发患者的附加疗法。PLUTO试验确立了其在随机环境中的疗效，观察性数据也强化了获益，但目前关于贝利尤单抗应使用多久以及何时开始以最大化获益的关键知识缺口依然存在，现有研究多在固定时间点报告结局，未量化累积治疗暴露的独立贡献，也未分析起始窗口在调整基线混杂因素后的意义。为此，研究人员开展这项大型真实世界队列研究，旨在明确贝利尤单抗治疗时长是否在调整疾病严重程度后独立预测cLLDAS、cCR和GC减量，以及诊断后6个月内起始治疗是否带来额外优势。论文发表在《Rheumatology and Therapy》。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：采用回顾性研究设计，纳入2015年9月至2025年9月北京儿童医院连续接受至少一剂静脉贝利尤单抗的cSLE患者，符合2019年ACR/EULAR分类标准且有基线和至少一次随访数据；排除重叠自身免疫病、活动性严重感染或恶性肿瘤、联用其他生物制剂及关键结局变量缺失者；按诊断至首剂贝利尤单抗间隔≤6个月与>6个月定义起始时机，按累积治疗月数定义治疗时长；主要结局为末次随访时的cLLDAS和cCR，次要结局为GC减量至≤7.5 mg/天、≤5 mg/天及完全停用；在≥2年随访的95例亚组中比较不同治疗时长和起始时机的结局；统计方法采用描述性统计、组间比较的Mann–Whitney U检验、Kruskal–Wallis检验、卡方或Fisher精确检验，以及多变量逻辑回归模型，纳入治疗时长（连续）、起始时机（二分类）及年龄、基线SLEDAI-2K、基线GC剂量、总随访时长、狼疮肾炎状态等临床预设协变量，所有分析在Python中使用scipy和statsmodels完成，182例患者基线和主要结局变量均无缺失无需插补。
研究结果部分保留小标题并说明如下。
患者特征：共纳入182例cSLE患者，诊断时中位年龄11.2岁（IQR 9.4–13.1），81.9%为女性，诊断时中位SLEDAI-2K评分12（IQR 8–17），中位口服GC剂量60 mg/天（IQR 45–60），最常见器官受累为24小时尿蛋白>0.5 g（58.2%）、白细胞减少（44.5%）和急性皮肤型狼疮（36.8%），87.4%在贝利尤单抗起始前接受静脉甲泼尼龙（intravenous methylprednisolone, IVMP）冲击，常用免疫抑制剂为环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX，47.8%）和霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF，36.8%），诊断至贝利尤单抗起始中位时间2个月（IQR 0–17.8），贝利尤单抗治疗时长中位数14个月（IQR 7–23.8）。
早期与晚期起始的基线比较：按起始时机分层，≤6个月组（n=119）基线疾病活动度显著高于>6个月组（n=63），表现为更高SLEDAI-2K评分（9 vs. 8，P=0.005）、更高GC剂量（55 mg/天 vs. 18 mg/天，P<0.001）、更低补体C3（0.56 g/L vs. 0.71 g/L，P=0.002）和C4（0.084 g/L vs. 0.12 g/L，P=0.005），以及更多24小时尿蛋白>500 mg（45.4% vs. 17.5%，P<0.001），反映临床中对活动度更高者更早启用生物制剂。
按起始时机的纵向变化：尽管基线活动度更高，早期起始组随时间与晚期起始组呈趋同改善；6个月时两组SLEDAI-2K评分相当（2 vs. 2，P=0.830），GC剂量仍较高（22 mg/天 vs. 10 mg/天，P<0.001）；12个月时疾病活动度指标相似；18个月时cLLDAS率相当（62.5% vs. 77.1%，P=0.170）；24个月时早期起始组cCR率显著更高（78.3% vs. 30.4%，P=0.001），SLEDAI-2K评分更低（0 vs. 2，P<0.001）。
亚组分析：≥2年随访患者：在95例≥2年随访患者中，39例（41.1%）≤6个月内起始，56例（58.9%）>6个月起始；末次随访时早期起始组结局显著更优：cLLDAS率更高（84.6% vs. 66.1%，P=0.043），cCR率更高（74.4% vs. 30.4%，P<0.001），SLEDAI-2K评分更低（0[IQR 0–1] vs. 2[IQR 0–2]，P=0.006），补体C3更高（1.0 g/L vs. 0.85 g/L，P=0.008），GC剂量更低（2 mg/天 vs. 5 mg/天，P<0.001），尽管基线疾病活动度显著更高。
治疗时长：三组比较：在95例≥2年随访患者中按贝利尤单抗治疗时长分为<1年（n=10）、1–2年（n=41）和≥2年（n=44），三组基线SLEDAI-2K评分（9 vs. 8 vs. 8，P=0.865）和GC剂量（15 vs. 22 vs. 25 mg/天，P=0.441）相当；末次随访时所有主要和次要结局呈时长依赖性改善，SLEDAI-2K评分分别为2（IQR 0–2）、0（IQR 0–2）、0（IQR 0–2）（P=0.428）；GC减量呈明确梯度，中位GC剂量分别为8.8 mg/天[IQR 4.4–12.5]、5.0 mg/天[IQR 2.5–7.5]、2.5 mg/天[IQR 1.2–5.0]（P=0.019）；GC≤7.5 mg/天比例分别为50.0%、75.6%、86.4%（P=0.039），GC≤5 mg/天比例分别为30.0%、58.5%、79.5%（P=0.006），GC完全停药比例分别为10.0%、12.2%、20.5%（P=0.504）；cLLDAS率分别为50.0%、70.7%、81.8%（P=0.101），cCR率分别为20.0%、41.5%、61.4%（P=0.030）；血小板计数随治疗时长逐步增加（248×109/L、266×109/L、302×109/L，P=0.019）。
多变量逻辑回归：在全部182例患者中，贝利尤单抗治疗时长是cLLDAS（每额外1个月OR 1.17，95% CI 1.11–1.24；P<0.001）的唯一独立预测因子，早期起始调整后无独立关联（OR 0.66，95% CI 0.23–1.87；P=0.435）；cCR的独立预测因子包括治疗时长（OR 1.15，95% CI 1.09–1.21；P<0.001）和早期起始（OR 4.31，95% CI 1.26–14.79；P=0.020）；GC减量至≤7.5 mg/天的唯一独立预测因子为治疗时长（OR 1.20，95% CI 1.13–1.27；P<0.001），狼疮肾炎呈负向趋势（OR 0.44，95% CI 0.17–1.10；P=0.078）；GC减量至≤5 mg/天的独立预测因子为治疗时长（OR 1.15，95% CI 1.09–1.20；P<0.001）和狼疮肾炎（OR 0.41，95% CI 0.17–0.98；P=0.045）；GC完全停药的唯一独立预测因子为治疗时长（OR 1.07，95% CI 1.01–1.14；P=0.018），早期起始呈临界关联（OR 8.79，95% CI 0.99–78.35；P=0.052）；任何模型中基线SLEDAI-2K评分、基线GC剂量、诊断年龄或随访时长均无统计学意义，凸显贝利尤单抗治疗时长作为有利结局预测因子的主要作用。
讨论部分总结：研究人员指出本研究提供了真实世界证据，表明贝利尤单抗治疗时长是cSLE有利临床结局（包括cLLDAS、cCR、GC减量和停药）的稳健独立预测因子，诊断后6个月内早期起始在调整后独立预测更高cCR率。每额外1个月治疗使cLLDAS、cCR、GC≤7.5 mg/天的odds分别增加17%、15%和20%，这与持续BAFF抑制逐步耗竭自身反应性B细胞、恢复免疫稳态的机制一致，并将成人BLISS长期扩展研究的观察延伸至儿科人群。早期起始预测cCR的发现值得注意，早期起始组基线活动度更高，但cCR odds增加四倍以上，支持疾病早期存在治疗“机会窗口”；早期起始未独立关联cLLDAS或GC减量，可能因cCR要求更严格（SLEDAI-2K=0、PGA<0.5），而cLLDAS允许低度残余活动（SLEDAI-2K≤4）可能仅靠标准治疗加足够时长即可实现，提示早期起始对完全临床缓解必要。GC节约效应具儿科意义，≥2年治疗组末次随访中位GC仅2 mg/天，<1年组为9 mg/天，证实贝利尤单抗的类固醇节约获益在cSLE中随时间累积且主要由治疗时长驱动，早期起始与GC停药的临界关联需更大样本确认。研究人员承认局限性：单中心回顾性存在指征混淆，但早期起始者基线更重会使结果偏向无效而非夸大获益；存在衰减偏倚，应答者更可能持续治疗，但五类终点一致的剂量反应模式不支持仅为应答者偏倚；未按连续时间事件捕获首次达标的日期，无法行Kaplan–Meier或Cox回归；≥2年随访亚组中<1年组仅10例统计效能有限；未报告安全性；单中心限制外推性。尽管如此，大样本和儿科专属终点强化了发现。研究人员总结结论：在这项大型cSLE真实世界队列中，较长贝利尤单抗治疗时长一致与更高实现有利临床结局（包括cLLDAS、cCR、GC减量和停药）的可能性相关；诊断后6个月内早期起始贝利尤单抗也与临床缓解概率增加相关；这些发现表明贝利尤单抗长期暴露和更早起始均可能有助于改善cSLE疾病控制；临床医生应考虑在疾病病程早期起始贝利尤单抗并维持至少2年以最大化GC节约和缓解结局；未来需用倾向评分设计确认因果估计；目前贝利尤单抗获批用于儿科SLE仅限少数国家，研究发现强化了扩大全球可及性的理由；需前瞻性多中心研究进一步验证并明确最佳时机和时长。
结论部分翻译：在这项大型儿童期发病系统性红斑狼疮（cSLE）真实世界队列中，较长的贝利尤单抗（Belimumab）治疗时长与实现有利临床结局（包括儿童狼疮低疾病活动状态[cLLDAS]、儿童临床缓解[cCR]、糖皮质激素减量及糖皮质激素停药）的更高可能性一致相关。诊断后6个月内早期起始贝利尤单抗也与实现临床缓解的概率增加相关。这些发现表明，贝利尤单抗的持续暴露和更早起始均可能有助于改善cSLE的疾病控制。临床医生应考虑在疾病病程早期起始贝利尤单抗并维持治疗至少2年，以最大化糖皮质激素节约和缓解结局。未来需要使用基于倾向评分的设计的研究来确认因果估计。贝利尤单抗获批用于儿科SLE仍仅限于少数国家；我们的发现强化了扩大全球可及性的理由。有必要进行前瞻性多中心研究以进一步验证这些关联，并更好地定义贝利尤单抗治疗的最佳时机和时长。
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