《Neurology》：Visit-to-Visit Blood Pressure Variability and Cerebral White Matter Lesion Progression: A Pooled Individual Patient Data Analysis of 2 Trials
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背景与目的：访视间血压变异性（visit-to-visit blood pressure variability, BPV）可能促进脑白质病变（cerebral white matter lesions, WML）进展，但既往证据不一致且受方法学异质性限制。本
背景与目的：访视间血压变异性（visit-to-visit blood pressure variability, BPV）可能促进脑白质病变（cerebral white matter lesions, WML）进展，但既往证据不一致且受方法学异质性限制。本研究旨在评估BPV与WML进展的关联及其在强化血压（blood pressure, BP）控制神经保护作用中的中介作用。方法：这项事后个体参与者数据汇总分析纳入了ACCORD MIND和SPRINT MIND的MRI亚研究。参与者若具备基线和随访MRI扫描及自3个月访视起至少3次BP测量则符合纳入条件。收缩压BPV使用多种指标计算，预设变异独立于均值（variation independent of mean, VIM）为主要度量。WML进展量化为异常白质（abnormal white matter, AWM）体积的绝对和年化变化，以逆双曲正弦（inverse hyperbolic sine, asinh）转换的总变化为主要度量。使用多变量线性回归检验收缩压BPV与AWM体积变化的关联，因果中介分析评估收缩压BPV是否介导强化BP控制的效果。结果：共纳入952名参与者（平均年龄为64.8岁[标准差7.1]；400名[42%]女性），中位贡献12次（四分位距10–14）BP测量。中位AWM体积从1.69 mL增加至2.58 mL（0.43 mL/年[标准差0.84]）。较高的收缩压BPV与更快的AWM体积进展独立相关（β = 0.017, 95% CI 0.001 to 0.033）。以原始年化术语表示，收缩压-VIM（SBP-VIM）最高三分位组的参与者比最低三分位组AWM进展快0.160 mL/y。强化BP控制与较慢的AWM体积进展相关（β = ?0.270, 95% CI –0.393 to ?0.146）。中介分析表明收缩压BPV部分介导了强化BP控制与减少AWM体积进展之间的关联（平均因果中介效应0.014, 95% CI 0.001–0.034），占总效应的9.15%。讨论：较高的访视间收缩压BPV与更快的WML进展独立相关。强化降压对白质完整性的益处部分由减少BPV所介导，提示血压稳定性作为预防白质损伤的可修饰靶点。
该研究发表于《Neurology》。研究背景方面，脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是高度普遍的脑血管疾病，可导致腔隙性缺血性卒中和脑出血，也是导致血管性认知障碍和痴呆最常见的病理改变。在脑部MRI上，CSVD表现为白质病变（white matter lesions, WML）、腔隙、血管周围间隙扩大和脑微出血，其中WML强烈预测认知下降和功能独立性丧失，被广泛用作疾病进展的替代终点。高血压是CSVD最重要可修饰危险因素，既往纵向研究证实血压控制可减缓WML进展，随机试验也显示强化收缩压（systolic blood pressure, SBP）降低可提供额外获益，如SPRINT MIND试验显示强化BP控制显著减少WML进展，ACCORD MIND试验及汇总分析亦有类似发现。然而，强化BP控制保护作用的潜在机制尚未完全明确，且在平均BP控制良好的个体中WML进展仍存在相当大差异，提示除平均BP外其他因素可能导致白质损伤。血压变异性（blood pressure variability, BPV）反映独立于平均水平的BP动态波动，日益被认为是CSVD负荷和进展的关键决定因素，较高BPV被发现与WML负荷和进展相关且独立于平均BP，但大多数既往研究受方法学限制约束，包括BPV定义异质、BP测量次数有限、随访间隔从数天到数年差异大，阻碍研究间可比性和可靠性，此外BPV是否有助于强化BP控制的神经保护作用以及是否解释平均BP控制良好患者WML进展的残余变异性仍不清楚。为此，研究人员开展了一项来自两项大型随机对照试验SPRINT MIND和ACCORD MIND的事后个体参与者数据汇总分析，旨在确定访视间收缩压BPV与WML进展的独立关联，并评估BPV是否介导强化BP控制对白质完整性的神经保护作用。
研究人员为开展研究用到的主要关键技术方法包括：对SPRINT MIND（Systolic Blood Pressure Intervention Trial Memory and Cognition in Decreased Hypertension）和ACCORD MIND（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Memory in Diabetes）两项试验的MRI亚研究进行个体参与者数据汇总分析；仅纳入具备基线和随访MRI扫描及自3个月访视起至少3次标准化BP测量的参与者；计算BPV时使用多种指标并以变异独立于均值（variation independent of mean, VIM）作为主要度量，同时计算标准差（standard deviation, SD）、变异系数（coefficient of variation, CV）、平均真实变异性（average real variability, ARV）作敏感性分析；影像结局采用异常白质（abnormal white matter, AWM）体积，量化其绝对和年化变化并以逆双曲正弦（inverse hyperbolic sine, asinh）转换总变化为主要结局；统计方面使用多变量线性回归检验关联，采用因果中介分析与非参数自举法评估BPV的中介作用，并进行亚组分析和限制性立方样条分析探索非线性关联。样本队列来源于美国国家心肺血液研究所的生物标本和数据存储库信息协调中心的SPRINT MIND和ACCORD MIND数据集。
研究结果部分保留小标题并说明如下。
Cohort Characteristics：研究人员共纳入952名具有完整随访MRI的参与者，包括SPRINT MIND的449名和ACCORD MIND的503名，平均年龄为64.8岁（标准差7.1），400名（42.0%）为女性，628名（66.0%）为白人非西班牙裔。每位参与者中位贡献12次（四分位距10–14）BP测量，随访期间平均BP为126.6/69.7 mm Hg。汇总分析中，中位AWM体积从1.69 mL增加至2.58 mL，对应年化增加0.43 mL/年（标准差0.84）。按SBP-VIM三分位分组显示，最高三分位组BP变异性更大，女性比例更高（54.7%），黑人比例更高（23.9%），合并症负担更重，基线SBP更高，基线总脑体积更小，基线和随访AWM体积更大。
Association Between BPV and AWM Volume Progression：研究人员发现较高的SBP-VIM与更大的AWM体积进展显著相关。SBP-VIM每增加1个单位，asinh转换的AWM体积变化更高（β = 0.017, 95% CI 0.001 to 0.033; p = 0.032），最高SBP-VIM三分位组比最低三分位组AWM体积进展显著更大（β = 0.209, 95% CI 0.061 to 0.357; p = 0.006）。使用替代收缩压BPV指标（SD、CV、ARV）观察到类似结果。在绝对或年化分析中，较高SBP-VIM独立与更快的年化asinh转换AWM体积进展相关（β = 0.008, 95% CI 0.001 to 0.017; p = 0.046），最高三分位组表现出更大的绝对AWM体积增加（β = 0.646, 95% CI 0.165 to 1.128; p = 0.009）和更快的年化asinh转换病变进展（β = 0.115, 95% CI 0.039 to 0.190; p = 0.003）及未转换病变进展（β = 0.160, 95% CI 0.028 to 0.291; p = 0.017）。临床可解释单位显示最高三分位组比最低三分位组累积AWM进展多0.646 mL，年化进展快0.160 mL/y，后者约占队列平均年化AWM进展的37%。该关联在临床亚组中大体一致，无年龄、性别、种族、强化BP治疗分配或大多数血管危险因素的显著交互作用，但在糖尿病状态（p = 0.013）和房颤（p = 0.028）中存在适度效应异质性，无糖尿病或无房颤参与者中关联更强。限制性立方样条分析显示SBP-VIM与AWM体积进展总体关系显著（p for overall = 0.010）并有适度非线性证据（p for nonlinearity = 0.034），在SBP变异性中程范围内更高SBP-VIM与预测AWM体积变化渐进增大一致，在SBP-VIM极端值处曲线变平并轻微振荡，可能因参与者数少致置信区间较宽。
Association Between Intensive BP Control and AWM Volume Progression：研究人员发现与标准治疗相比，强化BP控制与较慢的AWM体积进展相关。未调整分析中强化组asinh转换AWM体积增加更小（0.7 ± 1.0 mL vs 0.9 ± 0.9 mL; β = ?0.247, 95% CI ?0.370 to ?0.125; p < 0.001），多变量调整后仍稳健（β = ?0.270, 95% CI ?0.393 to ?0.146; p < 0.001），对AWM绝对和年化变化结果一致。
Mediation and Moderation by BPV：研究人员在中介分析中发现较高SBP-VIM部分介导强化BP控制与减少AWM体积进展的关联（平均因果中介效应 = 0.014, 95% CI 0.001–0.034; p = 0.021），占总效应的9.15%（比例p = 0.058）。强化BP控制的平均直接效应仍显著（平均直接效应 = ?0.163, 95% CI ?0.318 to ?0.024; p = 0.023），表明BP降低和变异性减少均有助于减轻白质损伤。使用SD、CV或ARV量化SBP变异性时观察到类似结果。调节分析中未调整模型显示强化BP控制与连续SBP-VIM间显著交互（交互p = 0.036），Johnson-Neyman区间指示阈值为13.95 mm Hg，低于此值强化BP控制与显著更少AWM体积进展相关（p < 0.05），完全调整后交互效应减弱（交互p = 0.161）。
讨论部分总结如下。研究人员在这两项大型特征明确的随机对照试验汇总分析中发现，在高心血管风险患者中，较高访视间收缩压BPV独立于平均BP水平与更大AWM体积进展相关。强化BP控制减缓AWM体积进展，此保护作用部分由减少收缩压BPV所介导。这些发现强调BPV作为脑微血管损伤重要决定因素，并为强化BP控制保护脑白质完整性的通路提供机制洞察。本研究年化WML进展与既往荟萃分析报道的社区队列0.46 cc/y相近，结果与先前观察性研究一致并确定较高BPV与更大WML进展关联，通过利用两项严格随机试验个体水平数据扩展证据，具备标准化BP监测、集中裁决MRI结局和多AWM体积变化测量。与单独SPRINT MIND和ACCORD MIND结果一致，此汇总分析加强强化BP控制对保护白质完整性的神经保护作用，通过量化AWM这一涵盖明显病变和更细微组织异常的综合指标并提供对BP动力学相关微血管损伤更敏感和整合性标记。中介分析提供此效应潜在机制新颖洞察，负中介系数表明强化BP控制同时减少BPV和减缓WML进展，强调除达到较低平均BP外维持血流动力学稳定性可能在保护脑微结构中起互补作用，也帮助解释临床中部分平均BP控制良好患者仍快速WML进展的现象，可能至少部分反映残余BP波动贡献，强调BP降低幅度和稳定性均重要且优化策略可增强脑血管保护。鉴于既往BPV与脑血管病和认知下降证据，研究发现进一步强调BPV作为脑保护潜在可修饰靶点，尽管当前高血压管理主要关注达到较低平均BP，维持随时间BP稳定性可能提供额外神经保护获益，新兴证据提示钙通道阻滞剂可能减弱BP波动而β阻滞剂可能增加波动意味着对WML进展的类别特异性效应但确切临床神经保护证据仍有限，未来需前瞻性干预研究确定稳定BPV能否减缓白质退变和减轻认知下降，并将BPV指标纳入临床监测以识别CSVD更高风险个体并指导更个体化稳定性导向BP管理。亚组分析揭示糖尿病状态显著效应修饰，无糖尿病患者BPV与WML进展关联更强，与ACCORD MIND试验事后发现2型糖尿病中BPV与AWM无显著关联一致，支持糖尿病作为BPV脑血管效应关键修饰因子，可能因长期糖尿病相关微血管病理包括内皮功能障碍、毛细血管稀疏和脑自动调节受损掩盖BPV对白质完整性增量效应，而非糖尿病高血压个体BP波动可能更直接转化为间歇性脑低灌注和白质损伤，表明BPV可能主要作为非糖尿病人群可修饰治疗靶点，而糖尿病白质损伤似乎由不同微血管机制驱动，但需注意降糖或降压方案差异及其他未测量因素也可能导致糖尿与非糖尿参与者观察异质性。汇总两项试验基于设计和测量若干关键相似性，均为随机SBP目标驱动比较强化与标准BP控制试验且SBP目标相同，均使用方案指定诊所评估在随访约2–4个月间隔测量BP以协调导出访视间收缩压BPV，MRI结局均源自自动图谱分割流程且两试验均有AWM指标，随访持续时间可比且足够长以捕获病变进展，两队列均包括高心血管风险成人虽糖尿病状态设计不同但拓宽汇总分析临床谱并允许评估潜在效应修饰。本研究也存在局限，两项试验均纳入高心血管风险者且卒中少见可能限制推广至低风险人群或卒中患者，均为SBP目标驱动未强制特定降压方案故不能完全排除降压方案残留混杂，虽分析AWM进展而非横截面病变负荷仍不能完全排除反向因果因潜在CSVD或既存白质损伤本身可能导致更大BPV尤其约4年随访需谨慎因果解释，两试验MRI衍生AWM测量使用不同后处理流程故不能完全排除图像采集和处理相关残留方法学异质性，作为随机试验内事后分析尽管广泛协变量调整仍不能完全排除残留混杂，且MRI亚研究参与者与母试验人群有适度差异无随访MRI者血管风险谱更差BPV更高故尽管多变量调整仍可能存在选择和损耗偏倚。
研究结论部分翻译如下：在高心血管风险患者中，较高的访视间收缩压血压变异性（BPV）独立于平均血压水平与更快的脑白质病变（WML）进展相关。强化血压控制减轻了白质损伤，并且这种保护效应部分由减少的收缩压BPV所介导。未来的研究有必要确定针对BPV的直接干预是否能进一步保护脑白质，并阐明强化BP控制对微血管完整性益处的附加机制。
