新发帕金森病中多巴胺能和边缘-认知对步态参数的双重贡献

《Neurology》：Dual Dopaminergic and Limbic-Cognitive Contributions to Gait Parameters in De Novo Parkinson Disease

　　

背景与目的帕金森病（Parkinson disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，步态障碍是其常见且致残的临床特征。研究人员旨在表征新发PD中纹状体多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）可用性和灰质（gray matter, GM）体积对定量步态异常的独立和中介贡献。方法在这项前瞻性研究中，研究人员在Wonju Severance Christian Hospital连续招募符合英国脑库临床标准的新发PD患者以及无局灶性神经症状和帕金森综合征的健康对照（healthy controls, HCs）。所有参与者均接受基于GAITRite的步态分析，患者进一步接受脑MRI用于GM体积测量、¹⁸F-FP-CIT PET用于纹状体DAT可用性评估以及运动和认知评估。在探索性步态相关相关性分析之后，因果中介分析检验了神经影像生物标志物对步态参数的影响是否由认知或运动症状严重程度所中介。结果共纳入122名新发PD患者（平均年龄69.66岁；45.90%女性）和177名HCs（平均年龄72.07岁；51.41%女性）。与HCs相比，PD患者表现出更慢的步速、更短的步长/步幅、减少的摆动和单支撑时间、增加的双支撑时间以及多个步态域中更大的离散度。边缘相关GM体积与步长/步幅和时相组成相关，这些关联在很大程度上由整体认知所中介（代表性平均因果中介效应[95%置信区间]用于步幅：后扣带皮层，1.9559 [0.5606–4.2238]；海马，3.6722 [1.0707–8.2118]；丘脑，2.8794 [0.0408–7.2535]；杏仁核，4.9696 [1.8241–10.3405]；中介比例，19%–50%）。较低的壳核DAT可用性与更长的站立时间和双支撑时间变异性相关，而较低的尾状核DAT可用性与更长的摆动和单支撑时间以及改变的时相参数相关。这些关联未由运动迟缓/强直评分显著中介；直接效应保持显著（平均直接效应[95%置信区间]：尾状核-摆动时间，?0.0237 [–0.0428至?0.0086]；壳核-双支撑时间变异性，?2.0249 [?3.1445至?0.8835]）。讨论这些发现支持新发PD患者步态调节的双通路模型，其中纹状体多巴胺能去神经支配直接影响步态节律性，而边缘系统萎缩通过直接和认知介导途径影响步态。该未用药队列可能限制了对更广泛PD谱系的普适性。

**论文解读：新发帕金森病中多巴胺能和边缘-认知对步态参数的双重贡献**

**研究背景与目的**
帕金森病（Parkinson disease, PD）是一种常见的进行性神经退行性疾病，步态障碍是其核心致残特征之一。尽管经典帕金森步态（如步速减慢、步幅缩短、双支撑时间延长）已有描述，但既往研究多集中于已接受抗帕金森药物治疗的患者，药物可能混淆步态异常与潜在神经病理生理之间的关系。此外，步态异常不仅是运动症状的表现，还涉及认知功能及脑结构改变，但尚缺乏对新发未用药PD患者中运动、认知和神经影像生物标志物如何共同影响特定步态参数的综合理解。研究人员旨在系统表征新发PD患者的全面步态特征，通过比较其与健康对照（healthy controls, HCs）的定量步态参数，评估步态模式的异质性，并探索步态参数与运动症状严重程度、认知表现、多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）可用性及灰质（gray matter, GM）体积的关联，最终通过因果中介分析阐明神经影像生物标志物对步态参数的影响是否由认知或运动症状严重程度所中介。该研究发表于《Neurology》。

**关键技术与方法**
研究人员从Wonju Severance Christian Hospital前瞻性连续招募122名新发未用药PD患者（符合英国脑库临床标准）和177名HCs。所有参与者使用GAITRite电子步道（6米长，压力传感器）进行常速行走步态分析，获取时空、空间、时间、时相和变异性五类步态参数。PD患者进一步接受脑三维T1加权MRI（FreeSurfer v.7.4.0处理获得GM体积，并标准化为颅内体积nGMV）和¹⁸F-FP-CIT PET（计算纹状体特定结合比SBR，代表DAT可用性），同时完成运动（统一帕金森病评定量表第三部分UPDRS-III）及认知（蒙特利尔认知评估MoCA）评估。采用Pearson偏相关分析（校正年龄、性别、身高、病程）探索步态参数与临床/神经影像变量的关联，并对显著相关对进行因果中介分析（回归法，10,000次自助法估计效应及95%置信区间），以MoCA总分代表认知、UPDRS-III的迟缓与强直子评分之和代表运动症状严重程度。

**研究结果**

**人口学与临床特征**
PD组平均年龄69.66岁，HC组72.07岁；PD组平均UPDRS-III评分为22.11，病程1.75年。两组在性别、教育年限、身高、体重上无显著差异。

**新发PD中的步态特征**
与HCs相比，PD组步速显著减慢，步频增加，步长和步幅显著缩短，摆动时间和单支撑时间减少，双支撑时间增加；时相参数中摆动期和单支撑期百分比降低，站立期和双支撑期百分比升高；变异性方面，步幅、摆动时间和双支撑时间的变异系数（coefficient of variation, CV）增大，而步长和支撑面宽度的CV减小。此外，步长、步幅、摆动时间、单支撑时间、双支撑时间以及所有时相参数的离散度（方差）在PD组中显著更大，表明步态异质性增强。

**运动症状严重程度与步态模式的关联**
UPDRS-III总分与大多数步态参数（如速度、步长/步幅、时相参数、CV等）显著相关。其中，迟缓子评分和步态/姿势不稳子评分与步态参数的相关性最为突出。

**认知功能与步态模式的关联**
MoCA总分与多个步态参数（如速度、步长/步幅、时相参数）显著正相关。视空间域评分与步长、步幅及摆动时间的CV相关，注意域评分与步长和步幅的CV相关。

**神经影像生物标志物与步态模式的关联**
纹状体DAT可用性：壳核各亚区的SBR较低与站立时间和双支撑时间的更大变异性显著相关；尾状核亚区的SBR较低与更长的摆动时间和单支撑时间相关，且后尾状核SBR与时相参数特异性关联。
脑GM体积：边缘系统区域（包括后扣带皮层、丘脑、海马、杏仁核）的nGMV较大与更快的步速、更长的步长/步幅显著相关；额叶、顶叶、颞叶、楔前叶、扣带回和海马体积与站立时间、双支撑时间及步态时相参数相关；摆动时间变异性也与类似区域体积相关。小脑和脑干GM体积与步态参数无显著关联。

**因果中介分析**
纹状体DAT：尾状核SBR对摆动时间、单支撑和双支撑时间百分比的直接效应（ADE）显著，但通过运动症状严重程度的中介效应（ACME）均不显著；壳核SBR对站立时间和双支撑时间变异性的直接效应显著，中介效应亦不显著。
脑GM体积：边缘系统区域（后扣带皮层、丘脑、海马、杏仁核）的nGMV对步长/步幅的效应显著通过整体认知（MoCA总分）中介，中介比例约19%–50%，其中后扣带皮层和杏仁核的效应被认知完全中介；海马体积对单支撑和双支撑时间百分比的效应也被认知完全中介；下顶小叶体积对步长变异性的效应通过认知显著中介。所有显著ACME模型均显示显著的直接效应和总效应。

**讨论与结论**
讨论部分总结：本研究阐明了新发PD的全面步态特征，发现步态异常不仅表现为与HCs的差异，还在患者间呈现显著异质性。这种异质性部分归因于区域GM体积和纹状体SBR的变化。边缘系统GM体积（后扣带皮层、海马、杏仁核、丘脑）与空间步态（步长/步幅缩短）及时相组成改变相关，这些关联由整体认知表现显著中介；而纹状体DAT可用性（壳核和尾状核）则直接与步态节律性（摆动时间、时相参数）和变异性相关，且不受运动症状严重程度中介。这些发现支持新发PD中步态调节的双通路模型：纹状体多巴胺能去神经支配直接影响步态自动性，而边缘系统萎缩通过直接和认知介导途径影响步态。该研究的方法学优势（如关注未用药患者、综合分析多模态数据、采用因果中介分析）增强了结论的可靠性，但亦存在局限性（如单中心、横断面设计、MoCA对认知域覆盖有限等）。

研究结论翻译：总之，本研究描绘了新发PD的全面步态特征，显示与HCs相比异常的步态模式也根据纹状体多巴胺能耗竭、区域GM体积、认知表现和运动症状严重程度在患者间存在差异。壳核多巴胺耗竭对基本步态参数的直接效应，与边缘系统萎缩对步态变异性的混合直接和认知介导效应形成对比，支持了步态的双重控制证据，并为新发PD中注意需求、双任务干扰和认知下降对步态的强烈调节提供了神经基础。该框架将步态调节的理解从传统运动回路扩展到认知和边缘系统，可能为开发靶向治疗策略奠定基础，并支持定量步态分析作为PD研究和临床实践中数字生物标志物的应用潜力。