《Journal of Advanced Research》：Blood proteomics profiles are associated with progression of chronic kidney disease over 9?years: A prospective cohort study
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慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)是重大的健康负担，但其潜在机制与早期预测因子仍知之甚少。本研究旨在识别与 incident CKD 相关的血清蛋白，并考察其与炎症及饮食相关的上游决定因素。研究人员纳入了2182名具有基线血清
慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)是重大的健康负担，但其潜在机制与早期预测因子仍知之甚少。本研究旨在识别与 incident CKD 相关的血清蛋白，并考察其与炎症及饮食相关的上游决定因素。研究人员纳入了2182名具有基线血清蛋白质组学数据且于四个3年间隔期内重复测量估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的参与者。研究人员利用多变量校正模型识别与 incident CKD 相关的蛋白，并通过重复测量进行内部验证及在英国生物样本库(UK Biobank, UKB)中进行外部复制。研究人员还考察了CKD相关蛋白与血清炎症标志物、炎症相关饮食指数及血清类胡萝卜素之间的关联。结果识别出22种与9年CKD风险相关的蛋白（11种正相关，11种负相关；校正后 p < 0.05）。综合蛋白评分预测CKD的曲线下面积(Area under the curve, AUC)在发现队列中为0.75，在使用平均蛋白数据的内部验证中为0.76，在UKB中使用15种重叠蛋白的复制中为0.70。前4位风险蛋白（PEDF, CFAD, RET4, APOH）的标准化风险比(Hazard ratios, HRs)范围为1.31至1.66，前4位保护蛋白（A1BG, A2AP, ENAM, GPX3）为0.77至0.80（所有校正后 p < 0.01）。炎症标志物（如C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)）与有害蛋白呈正相关，与保护蛋白呈负相关。较高的血清类胡萝卜素浓度和防治高血压的饮食(Dietary Approaches to Stop Hypertension, DASH)饮食评分与较低的炎症标志物及更有利的CKD相关蛋白谱相关。研究人员识别出22种与CKD发病率相关的血清蛋白，支持其在早期预测与机制洞察中的潜力。全身性炎症与其呈不利关联，而循环类胡萝卜素与其呈有益关联。
论文解读文章
研究背景与意义
慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)是全球重大公共卫生问题，亚洲地区患病率尤为突出，约4.34亿成人受影响，其中6560万为晚期CKD患者，带来沉重的社会经济负担。目前CKD早期公众认知率低，若无及时检测干预，常进展至肾衰竭及并发症。CKD病理生理涉及复杂的炎症与纤维化过程，但潜在机制与早期预测因子仍不明确。既往关于肾脏病蛋白生物标志物的研究因蛋白质组学平台差异及人群种族遗传背景与饮食习惯不同导致结果异质性高。鉴于此，研究人员在亚洲人群中识别CKD相关蛋白生物标志物并评估其跨平台复现性与跨人群普适性至关重要。本研究由 Dongmei Ru 等来自中山大学公共卫生学院流行病学系的研究人员开展，发表于《Journal of Advanced Research》，旨在通过前瞻性中国队列识别与9年 incident CKD 相关的血清蛋白生物标志物，并在英国生物样本库(UK Biobank, UKB)中验证，探讨炎症生物标志物、饮食因素与这些蛋白的关联，为CKD早期预测与机制解析提供依据。
主要关键技术方法
研究人员基于广州营养与健康研究(Guangzhou Nutrition and Health Study, GNHS)前瞻性队列，纳入2182名基线无CKD且具有血清蛋白质组学与估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)随访数据的参与者，中位随访9年。外部验证使用UKB队列37035名参与者。血清蛋白采用数据非依赖采集质谱(Data-independent acquisition-mass spectrometry, DIA-MS/SWATH-MS)定量413种独特蛋白，UKB使用Olink Explore临近延伸 assay。eGFR依据2021 CKD-EPI方程计算，CKD定义为eGFR < 60 ml/min per 1.73 m2。炎症标志物（如C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)等）采用流式荧光技术与生化分析仪测定。统计方法采用弹性网络Cox比例风险模型识别蛋白，构建蛋白风险评分(Protein risk score, PRS)，进行受限制立方样条与受试者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)分析，利用STRING数据库做蛋白互作(Protein-protein interaction, PPI)网络与基因本体(Gene Ontology, GO)富集分析，并采用线性混合效应模型、中介分析与两样本孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)探索关联。
研究结果
Characteristics of the study participants
GNHS发现队列共2182人（均值58.0岁，70.0%女性），9年随访中221人发生 incident CKD。CKD组年龄更大、BMI更高、基线eGFR更低、女性占比更少、家庭收入分布不同。UKB验证队列37035人（均值56.4岁），中位随访14.4年，1971例 incident CKD。
Identification and validation of CKD-related protein biomarkers
研究人员在GNHS中识别出22种与 incident CKD显著相关的蛋白（11种风险蛋白如PEDF、CFAD、RET4/RBP4、APOH；11种保护蛋白如A1BG、A2AP、ENAM、GPX3），调整 p < 0.05。22-PRS预测CKD的AUC为0.75，性别与年龄亚组表现相当。线性混合模型显示9种蛋白与eGFR纵向下降轨迹显著相关，如PEDF与同期eGFR负相关(β = -1.80)且与时间交互作用负向(β = -0.36, p < 0.01)。内部验证中第三次随访与平均蛋白测量的效应估计与基线高度相关(r=0.797, 0.957)，PRS AUC均超0.75。UKB中15种重叠蛋白有8种关联显著且方向一致，CFAD(sHR 1.92)与PEDF(sHR 1.76)最强，15-PRS AUC为0.70。APOA4、APOH、LBP、CFAD、PEDF跨队列一致验证，构建的5-PRS在GNHS、内部验证与UKB的AUC分别为0.67、~0.71、0.72。PRS与2型糖尿病(T2D)风险相关(sHR=1.11)但与高血压无关。PPI网络显示AMBP、APOH、F2、PLG为枢纽蛋白，GO富集于纤维蛋白溶解、凝血与蛋白水解负调控。
Associations among inflammatory factors, CKD-related proteins, and CKD risk
炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α、尤其CRP）与风险蛋白（PEDF、APOH、RET4）及PRS呈正相关，与保护蛋白（GPX3、A1BG、ENAM、TRFE）呈负相关。22-PRS判别CKD的AUC(0.75)显著优于加权炎症因子评分(0.65, DeLong检验 p=0.003)。
Determinants of CKD-related proteins
高龄、高BMI、高膳食炎症指数(Dietary Inflammatory Index, DII)、低体力活动、低DASH评分、低循环类胡萝卜素、男性、吸烟与风险蛋白及PRS升高相关，保护蛋白则相反。高DASH依从性与高血清类胡萝卜素与低hs-CRP及有利CKD蛋白谱相关。中介分析支持类胡萝卜素→低hs-CRP→有利PRS→低CKD风险的间接路径，DASH与类胡萝卜素经CRP介导与CKD风险间接关联。探索性两样本MR提示遗传预测CRP与9种蛋白潜在关联，但仅ALS与CKD风险显著。
讨论与结论翻译
讨论部分总结研究人员识别出22种蛋白及综合蛋白评分与 incident CKD显著相关，预测性能在内部与UKB外部验证中稳健。顶端风险标记为PEDF、CFAD、RET4和APOH，保护蛋白为A1BG、A2AP、ENAM、GPX3。炎症生物标志物与有害蛋白正相关而与保护蛋白负相关。较高血清类胡萝卜素与较好饮食质量评分与较低炎症及有利CKD相关蛋白谱相关。PPI网络提示血栓炎症与蛋白水解调节通路参与。PEDF可能通过RhoA/ROCK1与p38/ERK1/2 MAPK炎症通路致肾损伤，GPX3具抗氧化保护作用，APOH可能经TLR2/CD14激活先天免疫。新识别MAMDC2、DACT3、ZGRF1、ENAM需进一步验证。饮食抗炎模式与类胡萝卜素或通过降低全身炎症负荷与炎症相关蛋白改变影响CKD风险。研究优势在于亚洲大队列9年随访、高重现性及跨种族验证，局限性在于观察性设计无法定因果、CKD仅基于eGFR未整合尿白蛋白肌酐比(Urine albumin-to-creatinine ratio, UACR)、GNHS与UKB的CKD判定及蛋白平台差异。
结论部分翻译：总之，研究人员识别出22种与 incident CKD相关的循环蛋白，包括强阳性标记物PEDF、CFAD、RET4、APOH与阴性标记物A1BG、A2AP、ENAM、GPX3。这些蛋白生物标志物可能部分反映连接全身炎症与CKD风险的炎症相关通路。此外，研究发现抗炎饮食模式（如DASH饮食）与较高循环类胡萝卜素水平可能与较低全身炎症及更有利CKD相关蛋白谱相关，从而潜在贡献于肾脏保护。总体而言，结果提供了CKD炎症相关分子通路见解，并凸显了早期预防中有前景的生物标志物与可改变的生活方式靶点。
要不要我帮你把论文中这22种CKD相关蛋白的完整名单及风险方向整理出来？
