《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Supraspinal Circuit Mechanisms Underlying Itch Processing
背景：痒觉与痛觉是共享外周神经系统部分重叠解剖通路的独立体感模态，但相较于痛觉，痒觉感知与调控的中枢上机制仍不明确，限制了中枢治疗策略的研发进展。方法：本叙述性综述整合以啮齿类动物模型为主的近期机制研究，系统梳理痒觉相关的脊髓上神经环路，通过定向数据库检索与参考文献追踪筛选相关文献。结果：累积证据表明，痒觉由分布式脑网络编码与调控，该网络同时参与痒觉的感觉感知与情绪成分加工。这些网络与痛觉介导网络存在部分重叠，但在脊髓上水平呈现汇聚与分离的双重机制；近期研究进一步揭示痒觉、痛觉与其他感觉模态的交互作用，凸显中枢感觉整合的复杂性。结论：明确脊髓上痒觉环路及其与痛觉相关通路的交互作用，可为中枢感觉处理机制提供重要见解，并有助于鉴定慢性难治性瘙痒的新型治疗靶点。
1 引言
痒觉与痛觉是密切相关的体感模态，二者共享部分重叠的神经通路却诱发截然不同的感知与行为反应。慢性瘙痒是皮肤科、肝病科、肾病科及神经科疾病的核心难题，常伴随焦虑与情绪困扰，凸显解析中枢痒觉处理机制的必要性。相较于痛觉，痒觉的脊髓上机制尚未被充分阐明，阻碍了相关疗法的开发。近期研究证实，痒觉与痛觉虽招募部分相似的神经环路，但这些环路在功能上存在特异性差异，且二者的交互作用具有情境依赖性。痒觉还与动机-情感过程紧密关联，包括搔抓冲动，并可受多感官与社会线索调控，体现了中枢痒觉调控的复杂性。本叙述性综述整合以啮齿类动物模型为主的机制研究，系统总结当前关于痒觉脊髓上环路的研究进展，涵盖上行与下行感觉通路，以及动机、情绪与多感官调控维度。由于未遵循预设的系统评价流程，研究筛选并非穷尽式，可能存在偏倚。文中仅在明确共享解剖基础或模态特异性机制时讨论痛觉相关内容，文献检索以PubMed为核心数据库，检索词组合包括“itch”“pruritus”“neural circuits”与各脑区名称。
2 参与痒觉感知的脑区与环路
痒觉信号经脊髓背角传递至脑干、丘脑、皮层等多个脊髓上区域。人类神经影像研究显示，痒觉可激活分布式脑网络：感觉皮层编码痒觉的感觉特征，运动相关区域介导搔抓冲动，边缘系统与中脑结构参与痒觉的厌恶与奖赏维度加工。本节将总结上行感觉通路、皮层编码及痒觉下行调控的相关研究进展，仅在痛觉研究可提示共享解剖基础或模态特异性分离时纳入痛觉相关内容。
2.1 痒觉的上行感觉通路
伤害性痒信息经脊髓处理后，主要通过脊髓丘脑束与脊髓臂旁束两条主要上行通路传递至高级中枢，脊髓投射神经元是关键中继节点。尽管这些投射神经元的分子多样性已被广泛表征，但痒觉信号在脊髓上水平的组织与转换机制仍待阐明。本部分聚焦上行通路的脊髓上组分，重点阐述丘脑与臂旁核这两条并行通路如何将痒觉信息传递至皮层与皮下靶区。
脊髓-丘脑通路是痒觉信号传递至高级中枢的主要路径。致痒原可激活多个丘脑核团，包括腹后内侧核（ventral posteromedial, VPM）、后核（posterior, Po）、前内侧核（anteromedial, AM）、腹基底复合体（ventrobasal complex, VB）、中央内侧核（central medial nucleus, CM）与丘脑背内侧核（mediodorsal thalamus, MD）；抑制上述多个核团可减轻搔抓行为，提示其对痒觉具有易化作用。与之相反，GABA能丘脑网状核（thalamic reticular nucleus, TRN）通过投射至VB同时抑制痒觉与痛觉。丘脑多个输出通路投射至高级皮层与边缘区，包括AM→前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）、MD→ACC、CM→内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）通路，将感觉中继与情感、动机加工相关联。值得注意的是，MD→ACC环路包含痒觉激活的细胞类型特异性通路。慢性瘙痒状态下，连结核（nucleus reuniens, RE）兴奋性升高，并通过下游投射至外侧隔核（lateral septum, LS）神经元参与痒觉维持。上述多数丘脑区域同样响应痛觉，提示二者可能采用相似的中枢上行编码机制，但尚不清楚是否存在选择性编码痒觉或痛觉的丘脑神经元亚型，且部分搔抓行为的改变可能源于运动调控而非感觉处理。
脊髓臂旁束是痒觉传递的另一条主要上行通路。臂旁核（parabrachial nucleus, PBN）谷氨酸能神经元可被组胺能与非组胺能致痒原激活，抑制外侧PBN神经元可减轻急性与慢性瘙痒。PBN内功能各异的神经元群参与模态特异性处理：FoxP2+与FoxP2?神经元分别响应机械痒与化学痒，且在慢性瘙痒状态下被特异性招募。PBN外外侧区的降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）表达神经元同时响应痛觉与痒觉。PBN下游投射至包括中央杏仁核（central amygdala, CeA）在内的边缘结构，进一步将痒觉信号与情感加工关联；而5-羟色胺响应的PBN→CeA环路似乎选择性调控痒觉而不影响痛觉。综上，PBN既是痒觉与痛觉的关键中继站，也包含模态选择性的神经元群，可差异编码伤害性痒与伤害性疼痛信息。
上行神经调质系统也参与痒觉加工的调控。蓝斑（locus coeruleus, LC）是脑内主要的去甲肾上腺素能核团，广泛投射至皮层与边缘区。光遗传学激活LC→ACC上行去甲肾上腺素能通路可增强痛觉与痒觉相关行为，但LC信号的贡献具有环路依赖性：全局激活LC可增强痛觉而不显著影响痒觉。
综上，上行通路通过并行且部分重叠的环路将痒觉信号传递至皮层与边缘区，支持痒觉加工整合感觉、情感与动机成分的假说。然而，模态特异性感知究竟源于独立的神经元群、共享神经元群内的差异活动模式，还是独立的环路架构，仍有待阐明。此外，不同致痒原如何在这些上行通路中被表征与转换，仍是尚未解决的核心问题。
2.2 皮层痒觉编码
2.2.1 体感皮层
体感皮层包括初级（S1）与次级（S2）区，是编码体感输入的核心节点。但人类影像研究中S1与S2在痒觉加工中的作用报道不一致，可能源于实验范式与刺激条件的差异。麻醉大鼠的电生理记录显示，S1神经元可被伤害性刺激强烈激活，并对致痒原有部分响应，提示S1内痛觉与痒觉表征存在部分重叠。近期S1躯干区（S1Tr）的在体双光子钙成像研究发现功能异质性的神经元群，包括同时响应痒觉与痛觉的多模态神经元，以及痒觉选择性神经元。抑制S1Tr可减轻搔抓行为，且痒觉选择性神经元在搔抓前激活并呈现点火样集群动力学特征，符合其在痒觉感知而非运动反馈中的作用。活性依赖标记技术进一步显示S1后肢皮层内存在部分分离的谷氨酸能（痛觉相关）与GABA能（痒觉相关）神经元群，支持分布式群体编码模型。但S2在痒觉中的作用仍鲜有探索。
2.2.2 前额叶皮层
除感觉表征外，ACC与mPFC整合痒觉的感觉、情感与动机维度。ACC痛觉加工的细胞与环路机制已被深入解析，兴奋性锥体神经元促进痛觉 hypersensitivity。痛觉还可诱导ACC内长时程突触可塑性，包括增强的长时程增强与受损的长时程抑制，可能参与慢性痛状态的形成。
类似地，慢性瘙痒模型中可观察到ACC活性与谷氨酸能传递增强，抑制谷氨酸能神经元可减少搔抓，而抑制GABA能神经元则加重搔抓行为。但细胞类型特异性研究揭示了更复杂的调控机制：激活谷氨酸能神经元抑制痒觉，而激活GABA能神经元选择性增强化学痒。在抑制性亚型中，小清蛋白（parvalbumin, PV）与生长抑素（somatostatin, SST）表达的中间神经元差异调控化学痒，凸显抑制性环路的异质性。区域特化进一步塑造ACC在痒觉中的作用：尾侧ACC（cACC）可被致痒原激活，抑制cACC可减少组胺诱导的搔抓；而吻侧ACC（rACC）神经元受5-羟色胺能信号抑制，全局抑制rACC可增强痒觉。在群体水平上，近期证据显示ACC第II/III层内存在区分痒觉与痛觉的独立神经元集群，二者接受选择性丘脑输入并差异调控行为输出。
在前额叶网络中，前边缘皮层（prelimbic, PL）与边缘下皮层（infralimbic, IL）作为mPFC的核心组分，也参与痒觉的高级调控，包括感觉评估与情绪加工。PL神经元可被致痒原激活，损毁或抑制PL均可一致减少搔抓行为。谷氨酸能PL神经元促进痒觉，这已通过活性依赖标记与痒觉响应群体的选择性操控得到验证。PL接受来自内侧隔核的GABA能输入，激活该通路可减少痒觉。值得注意的是，PL存在模态特异性的功能分离：全局抑制谷氨酸能PL神经元抑制痒觉但增强痛觉，且痒觉与痛觉标记的PL神经元形成大部分分离、并行的神经元群，差异调控搔抓与伤害感受。
相比之下，IL在痒觉中的作用尚不明确。全局抑制IL对痒觉或痛觉相关行为无显著影响，但致痒原可激活IL谷氨酸能神经元，选择性抑制这些神经元可减少搔抓而不影响痛觉相关行为，提示存在功能特异性的神经元亚群。
2.2.3 岛叶皮层
岛叶皮层（insular cortex, IC）对感觉与情绪加工至关重要。IC分为前（AIC）与后（PIC）亚区，核心参与内感受加工与躯体状态的主观体验。近期研究将其作用拓展至痒觉加工：AIC与PIC神经元均可被致痒原激活。抑制AIC神经元或AIC投射至PL与纹终末床核背侧部（dorsal bed nucleus of the stria terminalis, dBNST）的通路可减轻痒觉行为。有趣的是，抑制谷氨酸能神经元可同时缓解痒觉与痛觉，而全局抑制对痒觉的影响更为显著，提示跨模态的细胞类型招募存在差异。相反，操控PIC神经元对痒觉或痛觉的影响极小，且PIC活动通常紧随搔抓启动之后，提示其参与感觉后整合而非原发性痒觉编码。
除上述核心区域外，其他皮层区也参与痒觉加工。颗粒减少型压后皮层背侧部（dysgranular retrosplenial cortex, RSCd）谷氨酸能神经元激活可减少痒觉反应而不影响痛觉敏感性；抑制顶叶联合皮层可减轻瘙痒行为，提示分布式联合皮层区可能参与痒觉相关加工的调控。
综上，皮层痒觉加工依赖重叠但功能独立的神经元群，支持分布式编码框架而非严格的标记线组织模式。此外，ACC与mPFC等皮层区不仅参与感觉编码，还整合痒觉的情感、动机与下行调控成分。
2.3 痒觉的下行调控系统
自上而下调控通过皮层、中脑与脑干环路的交互作用，在调节脊髓痒觉传递中发挥关键作用。多个皮层区通过投射特异性通路发挥下行控制作用。体感皮层中，投射至脊髓背角的谷氨酸能S1神经元选择性调控痒觉而不影响痛觉，提示存在模态特异性的下行通路。此外，顶叶联合皮层-背侧纹状体环路也参与痒觉调控。
ACC通过投射至背内侧纹状体（dorsomedial striatum, DMS）、腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）、压后皮层背侧部（RSCd）与导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）发挥痒觉的下行控制作用。谷氨酸能ACC→DMS、ACC→VTA与cACC→RSCd环路促进搔抓行为，而rACC→PAG通路则抑制痒觉。值得注意的是，投射至VTA的rACC神经元表现出致痒原依赖的痒觉调控特征。上述多条ACC环路也参与痛觉易化。
类似地，mPFC（包括PL与IL区）通过多样投射参与痒觉的下行调控。PL→MD与PL→伏隔核（nucleus accumbens, NAc）环路促进痒觉。更具体地说，响应痒觉与痛觉的谷氨酸能PL神经元分别投射至MD与基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA），对痒觉与痛觉产生模态特异性但效应相反的调控。有趣的是，PL→VTA投射对两种模态发挥相反效应：抑制痒觉同时易化痛觉。IL兴奋性神经元投射至内侧纹状体，抑制该通路可减少痒觉反应。
PAG尤其是腹外侧PAG（ventrolateral PAG, vlPAG）是痒觉下行调控的核心中脑中枢。谷氨酸能vlPAG神经元普遍易化急性与慢性瘙痒，而Tac1+谷氨酸能神经元选择性调控痒觉而不影响痛觉。与之相反，vlPAG内GABA能神经元的作用报道不一。此外，vlPAG GABA能神经元中CB1受体缺失可减少干燥皮肤模型中的瘙痒，而谷氨酸能神经元中CB1受体缺失无此效应，提示vlPAG内存在功能独立的神经元亚群差异调控痒觉加工。
值得注意的是，PAG环路存在模态依赖的功能分离：谷氨酸能传递通常具有抗伤害感受作用，而GABA能传递具有促伤害感受作用，提示痛觉与痒觉调控存在反向关系。但μ-阿片受体在vlPAG的激活可同时抑制痒觉与痛觉，提示存在共享的调控机制。
PAG主要通过PAG-延髓头端腹内侧区（rostral ventromedial medulla, RVM）-脊髓轴发挥下行控制作用。谷氨酸能vlPAG→RVM投射诱导搔抓行为。强啡肽能PAG神经元通过RVM内κ-阿片受体（κ-opioid receptor, KOR）表达神经元调控痒觉与痛觉，这些KOR+RVM神经元随后抑制脊髓痒觉与痛觉传递。
RVM作为下行体感调控的关键脑干中枢，也参与痒觉调控。例如，消融RVM 5-羟色胺能神经元可显著减轻C48/80诱导的搔抓行为。经典的ON细胞与OFF细胞在痒觉与痛觉范式中表现出相似的活动模式，提示二者具有共享的功能组织架构。但分子定义的亚群呈现模态特异性作用：神经激肽1受体（neurokinin 1 receptor, Tacr1）+与G蛋白偶联雌激素受体（G protein-coupled estrogen receptor, GPER）+ON细胞抑制痒觉，同时对痛觉发挥不同甚至相反的效应；而KOR表达神经元通过下行脊髓投射广泛抑制两种模态。这些发现表明，分子身份而非经典的ON/OFF分类决定RVM的模态特异性输出。
其他边缘与神经调质环路也参与痒觉的下行调控。CeA→PAG投射促进痒觉，而CeA pdyn+→PBN环路同时抑制痒觉与痛觉。兴奋性BLA→mPFC投射促进痒觉。LC也通过下行去甲肾上腺素能通路发挥作用：抑制LC神经元减少痒觉但增强痛觉，但不同研究间的矛盾结果可能源于化学遗传学工具（hM4Di vs. PSAM4-GlyR）与LC去甲肾上腺素能神经元标记策略的差异。
综上，下行调控系统形成一个整合皮层、边缘、中脑与脑干信号的层级网络，调控脊髓痒觉传递。尽管这些解剖环路与痛觉通路存在显著重叠，但模态特异性效应源于分子与功能独立的神经元群，凸显脊髓上痒觉调控的复杂性。鉴于这些通路在门控感觉传递中的因果作用，下行通路是慢性瘙痒神经调控干预（包括药理与环路靶向策略）的潜在靶点。
总体而言，现有证据支持一个分布式网络模型：上行、皮层与下行环路交互作用共同塑造痒觉加工。上行通路（包括丘脑与臂旁核环路）将伤害性痒信号传递至体感皮层以完成感觉感知，并传递至ACC与mPFC等高级区域以完成情感与动机加工。在痒觉与痛觉加工中，部分神经元与通路偏好性响应或调控痒觉或痛觉，另一些则被两种模态共同招募，支持分布式群体编码框架而非严格分离的标记线组织模式。上行通路同时易化痒觉与痛觉，而下行系统对痒觉与痛觉常发挥相反效应，这可能源于脊髓水平的差异调控。
然而，痒觉与痛觉究竟由独立神经元群、共享环路内的差异活动模式还是独立通路编码，以及不同致痒原是否招募共同或特异性机制，仍有待阐明。此外，内源性抗痒机制的理解远不及痛觉调控深入。未来结合分子定义操控与实时在体记录的研究，将有助于解析痒觉特异性环路机制与慢性瘙痒相关的神经可塑性。
3 痒觉的动机与奖赏
慢性瘙痒可因强烈的搔抓动机导致皮肤损伤，凸显解析其神经机制的必要性。人类神经影像研究提示，包括ACC、运动与前运动皮层、纹状体、VTA与NAc在内的分布式网络参与搔抓的动机与奖赏相关加工。一致地，ACC兴奋性投射至DMS与VTA可促进痒觉相关行为，抑制这些通路可减少搔抓。
VTA是奖赏相关与目标导向行为的核心节点。多巴胺能与GABA能VTA神经元均可被致痒原诱导与慢性瘙痒激活；激活这些神经元增强痒觉行为，抑制则减轻痒觉行为。值得注意的是，GABA能神经元的活动在搔抓启动时较多巴胺能神经元升高更快；功能上，多巴胺能神经元调控搔抓的反复发作，而GABA能神经元驱动搔抓冲动。VTA接受来自ACC与PL的兴奋性输入，抑制这些通路可减少痒觉诱导的厌恶与动机行为。
下游NAc作为核心动机枢纽，其亚区与细胞类型特异性作用已被揭示，D1与D2表达神经元功能各异。VTA多巴胺能投射至NAc可被痒觉刺激激活。NAc还接受来自PL的兴奋性输入，抑制该通路可减少痒觉相关行为。
综上，这些发现将痒觉框定为动机驱动的过程，皮层与中脑边缘环路将痒觉信号转化为寻求缓解的行为。VTA-NAc通路强化痒觉-搔抓循环，而皮层输入（如ACC、前额叶皮层）塑造预期与评估维度。转化层面，慢性瘙痒可能涉及搔抓的适应不良性强化，靶向这些中枢机制或可打破持续性痒觉-搔抓循环并缓解症状。
关键问题仍未解决，包括痒觉感知如何产生搔抓冲动，为何痒觉而非痛觉优先诱发搔抓，以及搔抓诱导的缓解在生理与病理状态下是否运作机制相同。未来结合细胞类型特异性操控与实时记录的研究，对解析这些环路在痒觉驱动行为中的时间动力学与因果贡献至关重要。
4 痒觉的情绪与情感成分
除感觉辨别特征外，痒觉诱发强烈的情绪反应，包括厌恶与焦虑。新兴证据显示，这些情感成分由跨越丘脑、皮层、边缘与中脑区域的分布式、功能组织环路介导，这些区域通过投射特异性通路相互连接。
在丘脑皮质与边缘输入层面，中线丘脑核团在传递情感信息中起关键作用。CM向mPFC发送兴奋性投射，驱动致痒原诱发的焦虑样行为；抑制CM或CM-mPFC投射可减轻这些反应。并行地，RE投射至LS的GABA能神经元，后者进而抑制外侧缰核（lateral habenula, LH）的GABA能神经元。破坏RE-LS-LH通路可缓解痒觉诱导的焦虑，而激活下游LH神经元可恢复厌恶情感。
在mPFC内，谷氨酸能与GABA能神经元对痒觉相关情绪发挥相反效应：谷氨酸能神经元抑制痒觉诱导的厌恶与焦虑，而GABA能神经元促进上述反应。PL是介导这些效应的主要下游节点：氯喹（CQ）刺激标记的谷氨酸能PL神经元在光遗传学激活时可促进厌恶行为，抑制这些神经元可减轻条件位置厌恶（conditioned place aversion, CPA）。PL谷氨酸能神经元投射至VTA、MD与NAc，抑制任一通路均可减轻痒觉诱导的厌恶。值得注意的是，痛觉响应的PL神经元反而驱动偏好，凸显PL环路内模态特异性的情感编码。
AIC也参与痒觉诱导的厌恶。谷氨酸能AIC神经元单突触投射至dBNST的GABA能神经元，抑制AIC-dBNST通路可减轻CPA。此外，投射至VTA GABA能神经元的rACC神经元促进厌恶反应，化学遗传学抑制该环路可减轻痒觉诱导的CPA。
在中脑边缘整合层面，VTA本身在痒觉-搔抓循环中整合对立的情感信号。GABA能VTA神经元可被致痒原快速激活，介导痒觉的厌恶成分；而多巴胺能神经元在搔抓后被激活，编码缓解与奖赏。相应地，VTA GABA能神经元驱动CPA，而多巴胺能神经元支持条件位置偏好，提示VTA整合负价与正价信号，动态调控痒觉相关情感状态。
杏仁核作为情感加工的核心节点，在痒觉中发挥关键作用。BLA神经元响应组胺能与非组胺能痒觉，并在慢性瘙痒状态下激活。增强BLA内GABA能张力可同时减轻痛觉与痒觉，而GABAA受体阻断选择性增强痒觉，谷氨酸能BLA神经元抑制化学痒，提示存在细胞类型特异性机制。痒觉激活的CeA神经元增强搔抓行为。CQ响应的CeA神经元促进条件位置厌恶与焦虑样行为。CeA内pdyn+神经元同时抑制痛觉与痒觉，而NPY2R+CeA神经元选择性抑制痒觉，但这些CeA亚群不改变焦虑水平，提示其他CeA神经元类型介导负性情绪加工。
在中脑层面，vlPAG通过其GABA能神经元调控厌恶：抑制vlPAG GABA能神经元可减少CQ与慢性瘙痒诱导的CPA，而vlPAG谷氨酸能神经元似乎不参与厌恶加工。
综上，这些发现支持如下模型：痒觉招募跨越丘脑、皮层、边缘与中脑边缘系统的分布式情感环路，编码负价并塑造行为反应。这些网络不仅构成痒觉厌恶体验的基础，也参与其精神共病（包括焦虑与抑郁）的发生。尽管取得上述进展，关键问题仍未解决：痒觉与负性情绪状态的因果关系尚不明确，慢性瘙痒常与焦虑、抑郁共存；厌恶痒觉信号如何与搔抓诱导的奖赏动态平衡，以及情绪变化是源于痒觉相关环路的直接作用还是继发于痒觉强度的改变，均有待阐明。确定不同负性情绪是否共享或拥有独立的神经基础，对理解痒觉相关情感及其临床共病至关重要。转化层面，靶向情感环路或可同时通过缓解慢性瘙痒的感觉与情感成分带来治疗获益。
5 痒觉加工的多感官调控
除单模态感觉编码外，痒觉感知受多感官与环境线索的强烈调控。特别是视觉线索与社会传递信号可调控痒觉相关反应，反映外部感觉输入与躯体状态内部表征的整合。此类现象（包括传染性痒）凸显痒觉并非仅由外周或脊髓输入驱动，而是受高级脑过程动态塑造。
社会性哺乳动物可通过观察同类体验痒觉。既往研究显示，传染性痒在人类中普遍存在，涉及AIC、S1与前运动皮层的激活。有趣的是，小鼠在观察同类搔抓或观看搔抓视频时也可出现该现象。在此过程中，内在光敏视网膜神经节细胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs）检测痒觉相关视觉线索，并通过视网膜下丘脑束投射至视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN），释放垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）与谷氨酸，激活SCN内表达PAC1受体的胃泌素释放肽（gastrin releasing peptide, GRP）神经元。SCN内的GRP-GRPR通路是介导传染性痒的核心：光遗传学激活GRP神经元增强传染性痒，而遗传消融GRPR表达神经元则减弱该反应。此外，SCN内GRPR表达神经元投射至丘脑室旁核（paraventricular nucleus of the thalamus, PVT），介导传染性痒。但啮齿类动物中传染性痒的普遍性与行为相关性仍存在争议。类似地，观察痛（通过目睹他人疼痛诱导的类疼痛反应）已在人类与啮齿类动物中得到证实。
除感觉成分外，传染性痒与观察痛均与负性情绪状态相关。例如，小鼠的传染性痒可通过ipRGCs→GRPR表达SCN神经元→下丘脑室旁核（paraventricular nucleus of the hypothalamus, PVN）神经元通路诱发应激样反应。此外，两条腹侧海马环路——一条投射至LS GABA能神经元，另一条投射至NAc内多巴胺受体表达神经元——调控观察痛诱导的恐惧。
除社会交互外，单纯视觉刺激（如光）也可直接调控痛觉与痒觉。强光激活ON型视网膜神经节细胞，增强腹外侧膝状核/膝状体间小叶（ventral lateral geniculate nucleus/intergeniculate leaflet, vLGN/IGL）的GABA能活性。这些GABA能神经元投射至vlPAG与PBN，分别减轻痛觉与抑制致痒原诱导的痒觉。绿光通过皮层下的vLGN→中缝背核（dorsal raphe nucleus, DRN）脑啡肽环路，以及皮层的V2M→ACC环路（抑制ACC兴奋性活动）产生镇痛效应。但与痛觉的既定效应不同，绿光是否对痒觉具有类似的调控作用仍基本未知。
综上，这些发现证明多感官与环境线索（包括视觉与社会线索）动态塑造痒觉加工，不仅影响感觉感知，还调控相关行为与情感反应。然而，视觉对痒觉、痛觉、情感与动机的调控是由独立的视网膜与中枢环路介导，还是汇聚于共享通路，仍是多感官整合领域的关键未解问题。转化层面，多感官因素的显著影响提示，行为与环境干预可作为药理治疗的补充用于慢性瘙痒管理，特别是整合视觉或光调控的多模态策略或可提升传统疗法的疗效。
6 未来展望
近期进展揭示痒觉在脑内通过感觉辨别、动机与情绪等多维度加工。尽管成果显著，若干核心问题仍未解决。
多数急性瘙痒动物模型依赖化学致痒原，诱发持续数分钟的搔抓行为。相比之下，轻触可通过机械痒诱发搔抓以清除刺激物，但其中枢机制仍不明确，且与化学痒是否共享环路机制也有待验证。慢性瘙痒通常分为四大类：（1）皮肤病理性；（2）非皮肤器官起源的系统性疾病；（3）神经病理性；（4）精神心理性。慢性瘙痒建模多采用皮肤病范式，而神经病理性瘙痒作为临床重大挑战，由于缺乏可选择性复现瘙痒且不改变伤害感受的可靠动物模型，仍难以开展研究。此外，慢性瘙痒的神经可塑性（包括痒觉-搔抓循环相关可塑性、异常性痒的发生及负性情绪机制）仍是认知空白。转化层面，鉴定主观痒觉的神经特征并开发脑或环路水平的生物标志物，或可提升疗效评估的准确性。靶向中枢环路的新型神经调控手段（包括无创脑刺激与环路特异性药理策略）也为难治性慢性瘙痒（尤其是伴显著情感或动机症状的患者）提供了治疗前景。
领域的另一根本挑战在于行为读数的解读。搔抓行为是动物研究中痒觉的常用替代指标，但它反映的是感觉感知、运动执行与动机驱动的复合输出，而非单纯的伤害性痒加工。这种分离引发了临床前模型行为学测量的可解释性与转化有效性问题。此外，奖赏与缓解相关环路可能进一步混淆二者关系。尽管搔抓可缓解痒觉，但其效应究竟源于厌恶感觉信号的抑制、奖赏/愉悦系统的激活，还是二者共同作用，仍有待阐明。解决这些局限需要结合精细化的行为范式与在体神经记录，以分离痒觉加工的感觉与动机成分。
此外，痛觉感知的性别差异已被充分证实，部分临床数据提示痒觉也存在类似差异，但其潜在机制仍未被探索。另一引人关注的现象是慢性瘙痒的昼夜节律，但调控这一日常波动的脑环路机制仍知之甚少。这些问题是未来研究的重要方向，或将指导开发更有效、个体化的慢性瘙痒治疗方案。
