《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Predictive Value of Composite Inflammatory Markers for Stroke Prognosis: A Prospective Cohort Study
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背景：新型复合炎症标志物在卒中预后中的作用研究不足，最佳预测指标尚不明确，需进一步探索。
目标：本研究旨在系统评估6种新型复合炎症标志物与卒中预后的关联。
方法：基于第三次中国国家卒中登记（Third China National Stroke Reg
背景：新型复合炎症标志物在卒中预后中的作用研究不足，最佳预测指标尚不明确，需进一步探索。
目标：本研究旨在系统评估6种新型复合炎症标志物与卒中预后的关联。
方法：基于第三次中国国家卒中登记（Third China National Stroke Registry, CNSR-III），研究人员分析了14,476名年龄≥18岁、患有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）的参与者。计算了新型复合炎症标志物，包括中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、血小板-淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）、全身炎症反应指数（systemic inflammatory response index, SIRI）和泛免疫炎症值（pan-immune inflammation value, PIV）。1年结局包括卒中复发（主要结局）以及缺血性卒中、复合血管事件、死亡和功能不良结局（改良Rankin量表评分2-6，mRS 2-6）作为次要结局。采用多变量Cox或logistic回归分析评估复合炎症标志物与这些结局的关联。利用XGBoost、IDI和NRI评估预测性能。此外，进行了亚组分析和敏感性测试以评估结果的稳健性。
结果：共有1403例（9.7%）、1300例（9.0%）、1484例（10.3%）、483例（3.3%）和2865例（21.7%）患者在1年内分别发生卒中复发、缺血性卒中、复合血管事件、死亡和功能不良结局。SII、PIV、PLR、NLR、SIRI和MLR与卒中复发呈正相关，最高四分位数相对于最低四分位数的风险比（95%置信区间）分别为1.39（1.20, 1.61）、1.40（1.21, 1.62）、1.16（1.00, 1.34）、1.42（1.22, 1.66）、1.38（1.18, 1.61）和1.18（1.02, 1.37）。观察到卒中风险在各四分位数间呈梯度增加（Log-rank p<0.05）。所有六种标志物均与缺血性卒中、复合血管事件、死亡和功能不良结局呈正相关。SIRI在预测卒中复发方面表现出优于其他五种复合炎症标志物的预测性能[IDI: 0.004 (0.002, 0.007); NRI: 0.082 (0.052, 0.107)]。在8个XGBoost模型中，AUC从0.598（基础模型）增加到0.610（加入NIHSS/mRS），并进一步增加到0.624（加入SIRI），这是最高的。
结论：新型复合炎症标志物与卒中患者不良结局风险增加显著相关。在考虑炎症标志物影响后，SIRI在预测卒中复发方面表现出比其他标志物更强的预测能力。
**论文解读文章**
**研究背景**
2021年全球疾病负担研究报告显示，卒中是全球第二大死因，也是中国成年人死亡和残疾的主要原因；2021年，中国记录了2630万例卒中病例、259万例死亡和5319万残疾调整生命年（disability-adjusted life years, DALYs）。研究表明，免疫状态和炎症机制参与缺血性卒中的整个病理生理过程，不仅驱动脑损伤进展，还与卒中复发和不良预后密切相关。免疫系统在卒中发病中发挥双重作用：急性期炎症反应可增加血脑屏障通透性、加剧氧化应激并导致神经元损伤；而在亚急性和慢性期，适当的免疫调节有助于神经修复、血管生成和坏死组织清除。因此，炎症介质不仅参与疾病过程，还具有作为生物标志物和治疗靶点的潜力。临床常用的炎症相关指标包括白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）、中性粒细胞和淋巴细胞计数等，可部分反映机体炎症和免疫状态。为增强炎症标志物的预测效能，近期研究尝试整合多种指标，提出了一系列复合炎症标志物，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、血小板-淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）、全身炎症反应指数（systemic inflammatory response index, SIRI）和泛免疫炎症值（pan-immune inflammation value, PIV）。这些新型指标具有易于获取、成本低廉等优势，可全面评估机体免疫平衡和炎症反应强度。既往研究已探索复合炎症标志物与糖尿病、心血管疾病、妊娠期高血压疾病、恶性肿瘤和全因死亡率的关联，但专门针对卒中复发等结局的研究相对有限。现有研究存在以下空白：第一，多数研究仅关注少数复合炎症标志物，缺乏对包括PIV和SIRI在内的多种新型标志物的系统比较；第二，结局指标主要集中于短期结局（如90天事件），对1年卒中复发、复合血管事件和死亡等长期结局关注不足；第三，较少研究探讨六种复合炎症指数对卒中复发的预测价值。为弥补上述不足，本研究利用大型全国前瞻性队列（第三次中国国家卒中登记，CNSR-III）系统评估六种新型复合炎症标志物（SII、PIV、PLR、NLR、SIRI、MLR）与1年卒中复发、复合血管事件、死亡和功能不良结局的关联，并系统比较这些标志物对1年卒中复发的预测价值，旨在为识别预测卒中复发的最佳复合炎症生物标志物提供证据。
**研究方法与主要技术**
本研究基于第三次中国国家卒中登记（CNSR-III）数据，该登记为全国性前瞻性注册研究，纳入2015年8月至2018年3月期间中国201个研究中心的急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）患者。最终纳入14,476名参与者，排除了基线数据缺失或随访不全者。主要技术方法包括：通过全血细胞计数（complete blood count, CBC）计算六种复合炎症标志物（NLR、PLR、MLR、SII、SIRI、PIV），采用Cox比例风险回归模型和logistic回归模型评估标志物与1年结局的关联，并构建三个调整模型（模型1：未调整；模型2：调整年龄、高血压史、糖尿病史、心肌梗死史、其他心血管疾病史、外周动脉疾病史、卒中/TIA史和吸烟状态；模型3：进一步调整入院NIHSS评分、卒中前mRS评分、性别和TOAST分型）。利用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较各四分位数组的累积风险，采用限制性立方样条（restricted cubic splines, RCS）分析剂量-反应关系。通过XGBoost机器学习算法构建8个预测模型，并结合受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）、C统计量、净重新分类指数（net reclassification index, NRI）和综合判别改善指数（integrated discrimination improvement, IDI）评估预测性能。此外，进行了亚组分析和敏感性分析。
**研究结果**
**3.1 研究参与者基线特征**
本研究纳入14,476名参与者（平均年龄62.23±11.27岁）。炎症标志物中位数水平（四分位距）为：SII 536.58（366.93–814.54）、PIV 224.29（136.98–376.77）、PLR 123.13（94.82–161.86）、NLR 2.53（1.83–3.71）、SIRI 1.07（0.69–1.72）、MLR 0.24（0.18–0.33）。与无复发组相比，卒中复发组年龄更大，SII、PIV、NLR、SIRI和MLR水平显著更高。TOAST分型中，大动脉粥样硬化和心源性栓塞在复发组中更常见。
**3.2 新型复合炎症标志物与1年结局的关联**
在完全调整模型中，SII、PIV、PLR、NLR、SIRI和MLR与1年卒中发生呈正相关。与Q1组相比，Q4组的调整后风险比（HR）及95%置信区间（CI）分别为：SII 1.39（1.20, 1.61）、PIV 1.40（1.21, 1.62）、PLR 1.16（1.00, 1.34）、NLR 1.42（1.22, 1.66）、SIRI 1.38（1.18, 1.61）和MLR 1.18（1.02, 1.37）。对于1年缺血性卒中、复合心血管事件和全因死亡，所有六种标志物均显示正关联；其中五种标志物（SII、PIV、NLR、SIRI、MLR）与1年复合心血管事件风险呈正相关。在卒中前mRS评分<2的患者中，所有六种复合炎症标志物与1年功能不良结局风险呈正相关，Q4组与Q1组相比的调整后比值比（OR）及95% CI分别为：SII 1.71（1.50, 1.94）、PIV 1.79（1.57, 2.04）、PLR 1.43（1.25, 1.62）、NLR 1.81（1.58, 2.07）、SIRI 1.95（1.70, 2.23）、MLR 1.70（1.49, 1.95）。Kaplan-Meier生存分析显示，各炎症标志物四分位数间卒中累积发生率存在显著差异（Log-rank p<0.05），表明随着炎症标志物水平升高，卒中风险呈梯度增加。RCS剂量-反应分析显示，PIV、NLR、SII和SIRI与卒中呈非线性关联（Overall p<0.001，Nonlinear p<0.05），低剂量时陡升，高浓度时趋于平台。
**3.3 新型复合炎症标志物的增量预测价值**
在8个XGBoost模型中，仅包含核心预测变量的基础模型AUC为0.598；加入入院NIHSS和卒中前mRS评分后，AUC增至0.610；进一步加入不同炎症标志物（MLR、NLR、PIV、PLR、SII、SIRI）后，AUC范围为0.608至0.624。其中，加入SIRI的模型（基础模型+NIHSS+mRS+SIRI）AUC最高，为0.624。SIRI在预测卒中发生方面提供相对较高的增量预测价值：C统计量从基础模型的0.586增至0.601（p<0.001）；IDI改善至0.004（p<0.001）；NRI改善至0.082（p<0.001）。logistic回归模型结果类似，加入SIRI后AUC最高（0.605）。
**3.4 亚组和敏感性分析**
亚组分析显示，六种炎症标志物与1年卒中复发的关联在老年患者（≥65岁）、女性和心源性栓塞亚组中数值上更强，但交互作用p值均未达到统计学显著性。排除TIA患者的敏感性分析证实了主要结果的稳健性，所有指标的关联略有增强。
**讨论与结论**
该大规模前瞻性队列研究表明，新型复合炎症标志物水平升高与缺血性卒中患者1年不良结局（包括卒中复发、缺血性卒中、复合血管事件、全因死亡和功能不良结局）风险增加强相关。在六种炎症标志物中，SIRI在预测卒中预后方面表现更优，提示其可作为关键预后生物标志物，并有助于优化风险分层和指导靶向预防策略。与既往研究相比，本研究系统评估并比较了六种炎症生物标志物与卒中预后的关联及预测效能，发现SIRI优于其他标志物。从病理生理角度，全身炎症标志物在脑血管事件中的作用可通过三种主要机制理解：坏死细胞释放分子激活中枢神经系统免疫细胞；中性粒细胞快速浸润缺血脑区，释放基质金属蛋白酶等促炎介质，加剧脑内炎症反应，破坏血脑屏障；活化的小胶质细胞和浸润的循环白细胞共同调节损伤区域炎症反应，释放大量炎症介质，影响神经损伤和修复过程。SIRI结合了中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞，能更全面代表机体炎症反应和免疫状态。单核细胞在卒中后早期迁移浸润，分化为巨噬细胞，释放多种炎症物质，并分泌血管内皮生长因子增加血管通透性。本研究发现，在包含传统核心协变量和临床功能指标的预测框架中，SIRI仍提供额外判别信息，进一步增强预测能力。研究优势包括：基于全国代表性中国卒中人群的前瞻性队列，结果具良好泛化性；样本量大；首次系统评估六种复合炎症标志物与多种1年结局的关联，并发现SIRI预测性能最优。局限性包括：基于注册数据而非多中心临床试验；未纳入部分潜在混杂因素（如遗传背景）；炎症标志物可能动态变化，需未来动态监测。结论：在卒中人群中，复合炎症标志物与1年卒中复发、缺血性卒中、全因死亡、复合血管事件和功能不良结局显著正相关。预测分析进一步显示，SIRI表现出优于其他炎症标志物的预测性能。该研究为新型复合炎症标志物与中国人群卒中预后的相关性提供了有力证据，提示SIRI可作为评估卒中预后的潜在生物标志物。未来研究需验证这些发现并探索其在不同临床场景中的实用价值。
**论文发表在《Annals of Clinical and Translational Neurology》**。
