人体测量学特征、代谢生物标志物与胰腺癌风险：英国生物样本库中的因果中介分析

《British Journal of Cancer》：Anthropometric traits, metabolic biomarkers, and pancreatic cancer risk: a causal mediation analysis in UK Biobank

　　

摘要背景：肥胖是胰腺癌的危险因素，但机制尚不清楚。研究人员探讨了人体测量学特征单独和联合如何与胰腺癌风险相关，以及这些关联是否由代谢生物标志物介导。方法：研究人员分析了英国生物样本库中的462,300名成年人（40-69岁）。主成分分析（PCA）得出了三种结合体重指数（BMI）、身高、体重、腰围和臀围以及腰臀比（WHR）的体型表型。使用四向分解评估中介效应。结果：在中位随访10.9年期间，发生了1115例胰腺癌病例。BMI或WHR每增加一个标准差（SD）与胰腺癌发病率升高相关，风险比（HR）分别为1.20（置信区间，CI：1.12-1.28）和1.24（CI：1.14-1.36）。表征整体肥胖的体型显示出相似的关联（每1-SD的HR=1.20；CI：1.12-1.28），其中葡萄糖和糖化血红蛋白（HbA_1c）分别占中介比例（中介交互+纯间接效应）的12.2%（CI：3.4-21.0%）和15.0%（CI：5.7-24.2%）。对于BMI，葡萄糖占关联的15.9%（CI：2.8-28.9%），HbA_1c占20.0%（CI：6.3-33.7%）。结论：葡萄糖和HbA_1c介导了肥胖-胰腺癌关联的大部分，强调了血糖控制在肥胖相关胰腺癌发生中的重要作用，并提示针对高危人群的靶向干预。

**论文解读：人体测量学特征、代谢生物标志物与胰腺癌风险的因果中介分析**

**研究背景与现存问题**

胰腺癌是全球发病率上升且预后极差的恶性肿瘤，其5年净生存率仅约7%，因此有效的一级预防策略至关重要。肥胖，包括全身性和腹部肥胖，已被确认为胰腺癌的主要可改变危险因素，但其生物学机制尚不完全清楚。既往研究多聚焦于单个身体测量指标（如体重指数BMI、腰围WC、腰臀比WHR），忽略了体型特征的复杂组合；同时，尽管有实验研究支持胰岛素抵抗、慢性炎症等通路，但缺乏正式的中介分析来量化这些代谢通路在肥胖与胰腺癌关联中的解释比例。因此，研究人员旨在评估个体和联合的人体测量学特征（ATs）与胰腺癌风险的关系，并探讨这些关联是否由代谢生物标志物介导，以阐明肥胖相关胰腺癌发生的代谢基础。

**研究开展与主要结论**

研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）中462,300名40-69岁成年人的前瞻性数据，通过主成分分析（PCA）提取三种体型表型，并采用四向分解中介分析评估代谢生物标志物的中介作用。结果表明，BMI、WHR、WC及表征整体肥胖的体型表型（PC1）均与胰腺癌风险呈剂量-反应正相关，且葡萄糖和糖化血红蛋白（HbA_1c）介导了这些关联的显著比例（12%-20%）。该研究首次量化了血糖控制障碍在肥胖相关胰腺癌发生中的关键作用，为针对高危人群的靶向干预提供了定量证据。论文发表在《British Journal of Cancer》。

**主要关键技术方法**

1. **样本队列来源**：英国生物样本库（UK Biobank），包含462,300名基线无癌症的成年人（40-69岁），中位随访10.9年，共1115例胰腺癌事件。
2. **人体测量学特征与体型表型**：采用主成分分析（PCA）对身高、体重、BMI、腰围、臀围、腰臀比（WHR）的标准化残差进行降维，提取3个主成分（PC1-PC3），分别代表整体肥胖、高瘦体型、高中心性肥胖体型。
3. **中介分析**：运用四向分解（Four-way decomposition）方法，将总效应分解为控制直接效应（CDE）、参考交互效应（INTref）、中介交互效应（INTmed）和纯间接效应（PIE），以量化代谢生物标志物在暴露-结局关联中的中介和交互作用。协变量调整基于有向无环图（DAG），包括年龄、中心、饮食、饮酒、吸烟、体力活动、教育程度、Townsend剥夺指数和久坐行为。
4. **敏感性分析**：排除前5年随访（滞后分析）、多变量插补（MICE）及调整糖尿病史，以验证结果稳健性。

**研究结果**

**Characteristics of the study population**
通过描述性统计，研究人员发现中位随访10.9年期间共发生1115例胰腺癌病例。肥胖参与者（BMI≥30 kg/m2）具有更高的腰围、臀围和久坐行为，而正常体重组更可能为女性、教育程度高、饮食健康、体力活动多且从不吸烟。胰腺癌患者相比非患者，肝酶、炎症标志物（C反应蛋白CRP）、葡萄糖代谢标志物、胱抑素C、甘油三酯和尿酸盐水平更高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和雌二醇水平更低。

**Body shape phenotypes**
通过PCA，前3个主成分解释了总方差的98%。PC1（66.2%方差）区分整体肥胖与瘦体型；PC2（19.34%方差）区分高瘦体型（低WHR）与矮胖体型（高WHR）；PC3（12.41%方差）区分高中心性肥胖体型（高WHR）与矮瘦体型（低WHR）。

**Single anthropometry, body shape phenotypes and pancreatic cancer risk**
通过Cox比例风险回归，每增加1个标准差（SD），BMI（HR=1.20, 95%CI: 1.12-1.28）、WHR（HR=1.24, 95%CI: 1.14-1.36）、WC（HR=1.25, 95%CI: 1.16-1.35）和HC（HR=1.16, 95%CI: 1.08-1.24）均与胰腺癌风险升高显著相关。PC1（整体肥胖体型）每增加1-SD，风险升高20%（HR=1.20, 95%CI: 1.12-1.28）。性别分层分析结果一致。身高、PC2和PC3与胰腺癌风险无显著关联。四分位数分析和PC分类比较进一步验证了剂量-反应关系。

**Biomarkers and pancreatic cancer risk**
多变量调整后，碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、胱抑素C、γ-谷氨酰转移酶、葡萄糖、HbA_1c和尿酸盐水平与胰腺癌风险正相关；而载脂蛋白B、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和性激素结合球蛋白（SHBG）水平与风险负相关。滞后分析结果不变。

**Four-way decomposition mediation analysis**
四向分解分析显示，对于BMI，葡萄糖的中介比例（PIE + INTmed）为15.9%（95%CI: 2.8%-28.9%），HbA_1c为20.0%（95%CI: 6.3%-33.7%）。对于WHR，葡萄糖和HbA_1c的中介比例分别为12.0%（P=0.007）和19.1%（P=0.001）。对于WC，对应比例分别为13.3%（P=0.004）和19.1%（P<0.001）。对于PC1，葡萄糖的中介比例为12.2%（95%CI: 3.4%-21.0%），HbA_1c为15.0%（95%CI: 5.7%-24.2%）。单生物标志物敏感性分析中，尿酸盐和γ-谷氨酰转移酶也表现出显著中介作用，但在互调模型中不显著。

**总结讨论与结论**

讨论部分指出，该研究首次通过正式中介分析量化了代谢生物标志物在肥胖与胰腺癌关联中的作用。葡萄糖和HbA_1c作为关键中介，强化了先前生物学证据：高血糖通过加速胰腺癌微环境中内皮细胞衰老驱动癌变。而胰岛素样生长因子-1（IGF-1）未显示与胰腺癌风险显著关联，提示其可能不直接参与该通路。单生物标志物分析中，尿酸盐和γ-谷氨酰转移酶揭示了氧化应激和肝功能障碍的潜在贡献，但互调模型中的不显著性表明其效应可能受其他代谢通路影响。研究优势包括大样本量、前瞻性设计、四向分解方法、连续分类分析及多项敏感性分析。局限性包括观察性设计无法推断因果、非空腹血液样本可能衰减关联、人群代表性有限及中介分析的横截面性质。

**研究结论翻译**：总之，本研究提供了强有力的证据，表明代谢生物标志物，特别是葡萄糖和HbA_1c，介导了肥胖与胰腺癌风险之间的关联。这些结果强化了血糖调节在肥胖相关癌变中的关键作用，并通过支持制定个性化预防策略和针对高危人群的靶向干预，具有公共卫生意义。未来研究应旨在识别参与该关系的其他生物学通路，以进一步阐明机制。