K-Ras调控初级纤毛引导的不对称细胞分裂

《Cell Death & Disease》：K-Ras controls asymmetric cell divisions from the primary cilium

　　

摘要

Ras-MAPK通路调控着多种细胞核心过程，包括细胞增殖与分化。然而，Ras究竟如何控制分化机制目前尚不清楚。通过数学建模和单细胞RNA测序，我们发现K-Ras4B在分化过程中能维持纤毛结构，从而限制骨骼肌干细胞及前体细胞在不对称分裂过程中的定向分化。调节K-Ras4B的浓度或致癌型K-Ras4B-G12C的表达会干扰正常的细胞分化过程。K-Ras4B会定位于初级纤毛上，其含量取决于负责纤毛运输的蛋白PDE6D；而B-Raf和活性MEK存在于纤毛基部，活性ERK则存在于纤毛内部，这些表明K-Ras4B在纤毛处处于活跃状态。只需将K-Ras4B突变体定位于纤毛上，就足以维持纤毛结构及正常的细胞分化。最后，在斑马鱼胚胎发育过程中调节K-Ras4B的活性会干扰依赖纤毛的心脏环状结构形成。我们的研究结果揭示了K-Ras4B在调控纤毛功能及细胞分化方面的新作用机制，同时也为解释RAS相关疾病与纤毛疾病之间的表型相似性提供了依据。