在三阴性乳腺癌中，ENO2通过依赖磷酸烯醇式丙酮酸的代谢途径维持癌症干细胞的特性及转移能力

《Cell Death & Disease》：ENO2 sustains cancer stemness and metastatic competence through a phosphoenolpyruvate-dependent metabolic axis in triple-negative breast cancer

　　

摘要

烯醇化酶2（ENO2）是一种神经元特异性的糖酵解酶，在恶性乳腺癌中其表达水平升高，但该酶在三阴性乳腺癌进展中的作用机制仍不完全清楚。本研究表明，ENO2通过依赖磷酸烯醇式丙酮酸的代谢途径维持癌干细胞的特性及转移能力。在三阴性乳腺癌患者群体中，ENO2表达水平升高与肿瘤分级更高以及临床预后更差相关，这凸显了其在临床上的重要性。在体内模型中，敲除ENO2会干扰有氧糖酵解和氧化磷酸化过程，降低细胞的迁移能力、侵袭能力以及癌干细胞的比例，同时抑制肿瘤生长和肺转移。从机制上来看，向ENO2缺失的细胞中添加外源性的磷酸烯醇式丙酮酸或丙酮酸可以恢复其癌干细胞相关的特性和侵袭能力，这说明ENO2产生的代谢物在维持癌干细胞方面起着重要作用。用野生型ENO2进行修复可以恢复癌干细胞的特性、侵袭能力以及转移能力，而催化功能受损的突变体则无法做到这一点，由此表明ENO2的催化活性对于这些恶性特征是必需的。进一步分析发现，PKM2功能的紊乱会削弱由磷酸烯醇式丙酮酸介导的修复作用，但对丙酮酸介导的修复影响较小，这说明在癌干细胞调控过程中存在一个以磷酸烯醇式丙酮酸、PKM2和丙酮酸为关键环节的代谢轴。同样，PKM2的缺失也会部分减弱ENO2介导的修复作用；不过，即便PKM2功能受到紊乱，仍存在一定的修复效应，这表明还存在其他不依赖于PKM2、但对磷酸烯醇式丙酮酸敏感的修复机制。重要的是，使用POMHEX药物抑制烯醇化酶的功能，可以在体外模拟ENO2基因丢失的效果，抑制癌干细胞的维持，同时在体内也能抑制肿瘤的生长。综上所述，这些研究结果揭示了ENO2驱动的依赖磷酸烯醇式丙酮酸的代谢途径是代谢重编程、癌干细胞特性形成以及肿瘤转移之间的重要关联机制，也为三阴性乳腺癌的治疗提供了可利用的代谢靶点。