滋养层BMP7-TGM2轴在先兆子痫发病机制及预防中的作用

《Cell Death & Disease》：Role of the trophoblastic BMP7-TGM2 axis in the pathogenesis and prevention of preeclampsia

　　

摘要

先兆子痫是一种重要的妊娠期高血压疾病，也是全球范围内导致孕产妇及围产期死亡和发病的主要原因。胎盘发育异常，表现为滋养层侵袭不足以及母体螺旋动脉重塑不完全，仍是先兆子痫发病机制的核心。在先兆子痫中，胎盘中的组织转谷氨酰胺酶（TGM2）表达异常，这会引发血管功能障碍、炎症反应以及滋养层分化障碍，但其上游调控信号尚未明确。骨形态发生蛋白7（BMP7）在母胎交界处大量表达，与血管稳态有关，但其在调控滋养层功能方面的作用，尤其是在先兆子痫发病机制中的作用，目前仍不清楚。通过对胎盘组织进行单细胞转录组分析，发现与正常血压对照组相比，先兆子痫患者体内BMP7表达下降，而TGM2表达上升。在永生化及原代人类滋养层细胞中进行的功能实验表明，BMP7可通过ALK2/3-SMAD1/5/9-SMAD4通路抑制TGM2的表达，从而促进滋养层的迁移和侵袭。滋养层类器官模型进一步证明了TGM2在早期胎盘形成过程中对滋养层分化的抗侵袭作用。在体内实验中，表达sFlt-1的腺病毒诱导的先兆子痫小鼠模型中，胎盘中的Tgm2表达升高，而重组BMP7的给药则能缓解类似先兆子痫的症状。尽管BMP7在体内的保护作用可能并非仅通过TGM2来实现，但这些研究结果共同表明，BMP7-TGM2轴是先兆子痫中重要的滋养层调控机制，也为BMP7作为潜在治疗靶点提供了依据。