单细胞多组学技术解析三阴性乳腺癌中癌相关成纤维细胞的肌纤维炎症机制

《Cell Death Discovery》：Single-cell multi-omics deciphers the myofibro-inflammatory program of cancer-associated fibroblasts in triple-negative breast cancer

　　

摘要

三阴性乳腺癌是一种侵袭性很强的癌症亚型，由于其独特的肿瘤微环境，其预后较差且治疗选择有限。与癌症相关的成纤维细胞对肿瘤的进展和转移有着重要影响，但其在三阴性乳腺癌中的功能异质性目前仍不完全清楚。本研究采用了单细胞RNA测序和单细胞ATAC测序技术，对三阴性乳腺癌以及激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌进行了多组学整合分析。研究证实，某信号通路在调控三阴性乳腺癌进展以及成纤维细胞亚型转换方面起着关键作用。我们发现了一种名为my_iCAFs的独特成纤维细胞亚群，这类细胞同时表达肌成纤维细胞相关基因（FAP、ACTA2）和炎症相关基因（CXCL12），且在三阴性乳腺癌的肿瘤微环境中含量显著升高。my_iCAFs在参与上皮间质转化、PI3K/AKT信号通路以及促炎性的TNF/NF-κB信号通路的活性上都较高。多组学整合分析表明，FOSB是一种关键的转录因子，其在my_iCAFs中的表达和染色质可及性均有所增加，这一现象可能受到肿瘤产生的CXCL8信号通过 syndecan受体调控。此外，我们还发现FOSB-HES1通路能够促使成纤维细胞转化为my_iCAFs。这项研究揭示了由FOSB驱动的肌成纤维炎性成纤维细胞亚型在三阴性乳腺癌中普遍存在，该亚型可能在推动肿瘤侵袭性方面发挥重要作用，同时也为治疗这种难以治疗的乳腺癌亚型的间质成分提供了潜在靶点。