《MicrobiologyOpen》：From Oral Candidiasis to Candidemia: A Review of Superficial to Invasive Progression
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口腔念珠菌病是最常见的口腔真菌感染，且常与免疫抑制相关。尽管传统上被归类为浅表疾病，但越来越多的证据表明，在易感宿主中，念珠菌属（Candida sp.）的口腔感染可能播散并进展为侵袭性念珠菌病，例如血流感染（念珠菌血症（candidemia）），这是与高死亡
口腔念珠菌病是最常见的口腔真菌感染，且常与免疫抑制相关。尽管传统上被归类为浅表疾病，但越来越多的证据表明，在易感宿主中，念珠菌属（Candida sp.）的口腔感染可能播散并进展为侵袭性念珠菌病，例如血流感染（念珠菌血症（candidemia）），这是与高死亡率相关的主要医院获得性感染之一。本综述阐述了口腔念珠菌病的临床表现、局部和全身风险因素，以及非白念珠菌及相关酵母（NACRY）在念珠菌病和念珠菌血症发病机制中的新兴作用。此外，研究人员重新审视了抗真菌耐药性、白念珠菌（Candida albicans）与口腔微生物组之间的相互作用，以及这些相互作用对侵袭性感染进展的潜在影响。研究人员还考虑了口腔念珠菌病和念珠菌血症的动物模型，强调了它们在理解毒力机制和开发新治疗策略方面的相关性。本综述以整合的方式总结了关于口腔念珠菌病与念珠菌血症之间关系的现有证据，强调了在抗真菌耐药性背景下早期诊断、预防和寻找替代疗法的重要性。
**1 引言**
口腔念珠菌病是主要的口腔真菌感染，影响新生儿、老年人和免疫功能低下者。白念珠菌（Candida albicans）是从这些口腔病变中分离最多的物种，但也存在于健康个体中。其他念珠菌属（Candida）物种也可能被分离出来，例如热带念珠菌（Candida tropicalis）、光滑念珠菌（Nakaseomyces glabratus，原名Candida glabrata）、都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）和克柔念珠菌（Pichia kudriavzevii，原名Candida krusei），但频率较低。白念珠菌（C. albicans）是念珠菌属（Candida）中流行最广、毒力最强的物种，能够将其形态从酵母转变为丝状形式（菌丝和假菌丝），这一过程称为多态性，对其毒力至关重要，并增强了其致病特性。
尽管口腔念珠菌病是口腔黏膜的一种局限性浅表感染，可能进展为口咽部念珠菌病，但它在免疫功能低下个体中的发生，引发了对可能进展为全身性播散（如侵袭性念珠菌病）的担忧。侵袭性念珠菌病是由念珠菌属（Candida spp.）引起的任何器官的深部或播散性感染。在侵袭性念珠菌病中，念珠菌血症（candidemia）是最严重的全身性感染，其特征是血液中存在念珠菌（Candida），是主要的医院获得性感染之一，尤其在重症监护病房（ICU），占医院获得性血流感染的7.7%。美国疾病控制与预防中心报告称，美国每年约有25,000例念珠菌血症（candidemia）病例。随着非白念珠菌及相关酵母（NACRY）的出现，念珠菌血症（candidemia）病例变得更加令人担忧，这些菌株对抗真菌药物敏感性较低，存在对现有药物耐药的菌株，以及新物种，例如耳念珠菌（Candidozyma auris），它表现出多重耐药性。目前，耳念珠菌（C. auris）和耐氟康唑的近平滑念珠菌（C. parapsilosis）已与长期医院暴发相关，并成为新兴的公共卫生问题。
与证明菌血症可能源于口腔感染（如龋齿和牙周炎）的证据相反，口腔念珠菌病与念珠菌血症（candidemia）之间的直接关联在科学上尚未得到充分证实。另一方面，白念珠菌（C. albicans）定植于肠黏膜、穿过上皮屏障并通过血流播散的能力已得到充分证实。尽管如此，念珠菌（Candida）的口腔感染可能作为一个真菌储库，在免疫抑制患者中具有全身性播散的潜力。这一假设得到病例报告和研究的支持，这些研究证明了念珠菌（Candida）存在于多个解剖部位，包括口腔和血液。然而，仅有一篇综述提示口腔念珠菌病与念珠菌血症（candidemia）之间可能存在关联，并且目前仅有少数小鼠研究证实了这种关联。鉴于白念珠菌（C. albicans）侵入组织、进入血流并通过消化系统播散的能力，口腔念珠菌病演变为念珠菌血症（candidemia）的可能性是相当合理的，尤其是在免疫抑制宿主中，例如住院患者。因此，在这篇综述中，研究人员基于涉及住院患者和体内动物模型的研究，讨论了口念珠菌病和念珠菌血症（candidemia）的现有证据。
**2 口腔念珠菌病**
白念珠菌（C. albicans）是健康个体口腔微生物群中普遍存在的共生菌。作为一种机会性病原体，它可以引起一系列感染，从浅表感染（如口腔念珠菌病）到危及生命的疾病（如侵袭性念珠菌病）。从共生菌到病原菌的转变由不同的局部因素触发，例如口干症、使用吸入性类固醇、吸烟、不合适的假牙和口腔卫生不良。它也可能受到全身因素的影响，包括抗生素治疗、免疫抑制药物和免疫缺陷疾病。此外，用于癌症的疗法、器官移植、内分泌失调、营养不良、自身免疫性疾病、易感年龄和怀孕也是念珠菌（Candida）感染的危险因素。
这种真菌以其多态性而著称，表现出四种不同的经典形态形式：酵母、菌丝、假菌丝和厚壁孢子。白念珠菌（C. albicans）还表现出其他类似酵母的形态型，这些变异取决于定植部位和宿主的健康或疾病状态，突显了该物种的显著可塑性。
无论其形态形式如何，白念珠菌（C. albicans）都拥有广泛的有利于致病的属性。然而，许多研究表明，菌丝形式是驱动组织侵入和播散的主要因素。在其菌丝形式中，白念珠菌（C. albicans）可以通过内吞或主动穿透侵入宿主组织，破坏上皮连接并到达血流，导致全身性感染（念珠菌血症（candidemia））。念珠菌病（candidiasis）可表现为不同形式，取决于感染程度和宿主的免疫反应。口腔最常见的真菌感染是口腔念珠菌病，其特征是可被移除的白色假膜，露出红斑黏膜。该感染在高危人群中更常见，例如免疫功能低下者和新生儿，并且通常由母亲或医护人员传播。此外，在20世纪80年代，口腔念珠菌病成为HIV感染的首批临床体征之一，增加了其在免疫功能低下患者中的发病率。然而，随着抗逆转录病毒疗法（HAART）的进展，HIV感染者的病例显著减少。
不良的假牙卫生是发展为口腔念珠菌病（称为假牙性口炎）的局部病因因素。文献描述了四类原发性口腔念珠菌病：假膜性念珠菌病、急性红斑性念珠菌病、慢性红斑性念珠菌病（CEC）和慢性增生性念珠菌病（CHC）。每一类念珠菌（Candida）感染都与特征性的临床体征和症状以及一系列宿主易感因素相关。
**2.1 口腔念珠菌病的急性表现**
**2.1.1 假膜性念珠菌病**
假膜性念珠菌病，俗称鹅口疮，是念珠菌（Candida）感染的一种常见临床形式，其特征是口腔黏膜上的白色斑块，常见于舌、软腭、颊黏膜和唇部。这些病变呈凝乳状，可轻易用刮匙或纱布移除，露出红斑状、有时为糜烂的基底。这种类型的念珠菌病（candidiasis）通常与皮质类固醇使用相关，也更常见于新生儿和免疫功能低下者。白血病和HIV感染等疾病被认为有利于这种情况的发生，使假膜性念珠菌病成为这些人群中的初始且在某些情况下反复出现的表现。在免疫功能低下的患者中，感染可能持续数月甚至数年，尤其是在缺乏适当干预的情况下。
**2.1.2 急性红斑性念珠菌病**
急性红斑性念珠菌病，长期被称为“抗生素口疮”，因其发展需要减少口腔微生物群中的细菌成分，这发生在使用广谱抗生素之后。持续使用类固醇，特别是吸入形式，可能是一个额外因素，因为它可能导致局部免疫抑制，从而导致念珠菌（Candida）过度生长。它也可能源于持续的急性假膜性念珠菌病。急性红斑性念珠菌病表现为舌背、腭部或颊黏膜上的红斑性病变。临床上，表现可能无症状，需要在口腔内检查时注意。然而，在某些情况下，尤其是在使用抗生素（如四环素）后，患者可能会报告口腔内有烧灼感。在这些情况下，最明显的表现出现在舌背，伴有丝状乳头丧失和红斑样外观。
**2.2 口腔念珠菌病的慢性表现**
**2.2.1 慢性红斑性念珠菌病（CEC）**
慢性红斑性念珠菌病（CEC）是口腔念珠菌病最常见的形式，被称为假牙性口炎。大约高达75%的假牙佩戴者患有此病，有些研究报告女性发病率更高，尽管其他研究表明该病变与患者性别无关。炎症的特征是位于假牙基托下方的黏膜发红。这是一种常见情况，尤其是在腭部区域，下颌较少见，根据牛顿分类法分为三类：I级，对应伴有充血点的局部炎症；II级，特征为与假牙接触的腭部弥漫性炎症；III级，腭黏膜增生。这种改变可能发生在任何类型的丙烯酸假牙或口内装置的使用者中。促进这种情况发展的主要因素包括口腔卫生不良、长期不摘除假牙以及假牙装置与黏膜贴合不良。假牙与腭部之间形成的微环境，唾液和氧气流量减少，促进了厌氧/兼性细菌和念珠菌属（Candida spp.）的发展。假牙丙烯酸树脂的特性，如粗糙度、疏水性、静电相互作用和唾液薄膜形成，有利于念珠菌属（Candida spp.）生物膜的发展。
**2.2.2 慢性增生性念珠菌病（CHC）**
慢性增生性念珠菌病（CHC）临床上分为两种形式，称为均质型和非均质型或斑点型。均质型通常表现为厚的白色斑块，而非均质型或斑点型则表现为分布在红斑黏膜表面上的多个白色结节。它通常影响唇联合区域、舌背，甚至假牙佩戴者的腭部。这些病变附着于黏膜，用纱布擦拭或刮除不会消失。与慢性增生性念珠菌病（CHC）相关的担忧之一是念珠菌（Candida）的存在与受影响组织恶性变化之间可能存在的关联，尽管尚不清楚真菌是否确实有助于发育不良的发展。因此，一些专业人士建议在对可疑病变进行活检前，开始为期7天的全身抗真菌治疗。通过这种方式，如果观察到上皮改变，将更容易确定它们是真正的发育不良还是仅与真菌感染相关。患有此类病变的患者通常有吸烟习惯。其他易感因素包括贫血、免疫抑制和维生素缺乏。
除了原发性念珠菌病（candidiasis）外，也有继发性念珠菌病（candidiasis）的报告，作为全身性改变的结果。然而，关于继发性念珠菌病（candidiasis）的分类尚无共识，因为一些作者将与念珠菌（Candida）相关的病变（如口角炎和正中菱形舌炎）描述为原发性念珠菌病（candidiasis）或继发性形式。仅有慢性皮肤黏膜念珠菌病被确定为继发性类型。口角炎的特征是口角处的炎性病变，伴有红斑、裂纹和可能被白色斑块覆盖的结痂。它与维生素和铁缺乏、因牙齿缺失导致的垂直距离减小以及假牙性口炎有关。除了念珠菌（Candida）的存在外，病变中还含有细菌，如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和链球菌属（Streptococcus species）。正中菱形舌炎是一种无症状的病变，沿舌中线呈菱形或椭圆形对称模式，涉及轮廓乳头前方的舌背。它可能表现为萎缩性、斑状、增生性、外生性、裂隙状或分叶状。吸烟和吸入性皮质类固醇被认为是易感因素。这些病变通常无痛，导致诊断不足，因此有可能进展为慢性疾病和继发性皮肤黏膜表现。慢性念珠菌病（candidiasis）被归类为一种继发性口腔念珠菌病。代表性的例子是慢性皮肤黏膜念珠菌病，表现为口腔和身体其他区域病变。继发性念珠菌病（candidiasis）源于降低免疫力的疾病或治疗，允许真菌异常增殖。
**2.3 念珠菌病与非白念珠菌及相关酵母（NACRY）**
自20世纪80年代以来，真菌感染的发生率显著增加，特别是作为HIV大流行和旨在治疗既往致命性疾病（如器官移植和癌症治疗）的医疗程序和疗法进步的后果。尽管白念珠菌（C. albicans）是流行最广、毒力最强的物种，但多种因素，包括抗真菌药物的广泛使用、侵入性医疗器械、宿主状况、全球因素甚至生态因素，都促进了其他物种（称为非白念珠菌及相关酵母（NACRY））的出现，包括当前和以前的念珠菌属（Candida spp.）物种。非白念珠菌及相关酵母（NACRY）物种的出现与宿主免疫抑制和抗真菌药物的不加选择使用密切相关，这些因素施加选择压力并有利于敏感性较低的物种出现。人类中临床相关的非白念珠菌及相关酵母（NACRY）物种包括光滑念珠菌（N. glabratus）、热带念珠菌（C. tropicalis）、近平滑念珠菌（C. parapsilosis）、克柔念珠菌（P. kudriavzevii）、葡萄牙念珠菌（Clavispora lusitaniae）、季也蒙念珠菌（Meyerozyma guilliermondii）、都柏林念珠菌（C. dubliniensis）和耳念珠菌（C. auris）。非白念珠菌及相关酵母（NACRY）物种在世界不同地区越来越多地被报告为念珠菌血症（candidemia）的病原体，流行率存在地理差异。总体而言，由非白念珠菌及相关酵母（NACRY）物种引起的感染代表了重要的治疗挑战，因为它们对抗真菌药物的敏感性降低。
念珠菌属（Candida spp.）的致病性在很大程度上由其毒力因子决定，毒力因子被定义为微生物细胞产生的有助于定植、组织侵入、免疫逃逸和随后宿主损伤的机制和/或分子。其中，多态性特别值得注意，其特征是物种将其形态从酵母转变为丝状形式（如菌丝和假菌丝）的能力。这种形态可塑性与致病性增强密切相关，特别是通过促进组织侵入和在宿主内播散。多态性在白念珠菌（C. albicans）中尤为突出，被认为是其毒力的主要决定因素之一。同样，热带念珠菌（C. tropicalis）和都柏林念珠菌（C. dubliniensis）也表现出多态性能力。其他非白念珠菌及相关酵母（NACRY）物种表现出有限或缺乏形态可塑性，这可能会影响其致病行为。粘附于生物和非生物表面的能力是毒力的另一个关键决定因素，代表着生物膜形成的初始步骤。除了分泌的胞外水解酶外，白念珠菌（C. albicans）还产生念珠菌溶素（candidalysin），这是一种与菌丝形式相关的毒性肽，通过形成膜孔发挥作用。最后，胞外基质（ECM）合成代表与生物膜相关的感染持续性和治疗难治性的关键因素。除了先前描述的毒力因子外，免疫逃逸机制和在生理温度下存活和增殖的能力也显著有助于致病性。耳念珠菌（C. auris）在这方面的能力尤为突出。
**2.4 口腔微生物组与念珠菌病**
口腔微生物组包含一个高度复杂的微生物群落，并与宿主构成一个动态的生态系统。口腔的不同环境条件创造了独特的栖息地，微生物以生物膜的形式粘附并生长。口腔微生物组包括细菌、真菌、病毒、古菌和原生动物，但口腔细菌组是描述最清楚的。在稳态下，口腔微生物组维持生态平衡，与宿主及其局部环境保持共生关系。然而，局部和全身状况会改变这种共生相互作用，使机会性病原体得以繁盛，并对口腔健康有时甚至全身健康产生临床影响。白念珠菌（C. albicans）的存在，加上宿主易感性，是口腔念珠菌病发展的关键因素。然而，有证据表明，这种情况不仅仅是一种真菌感染，而是一种多微生物感染，涉及白念珠菌（C. albicans）与某些细菌物种之间的特定相互作用，这可能会调节其从共生状态向致病状态的转变。在这种复杂的跨界相互作用中，白念珠菌（C. albicans）在形成混合病原性生物膜中发挥关键作用，因为它为革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的粘附和定植提供机械支持。
**2.5 口腔念珠菌病的动物模型**
动物模型在医学研究中很重要，可以研究疾病发病机制、病原体-宿主相互作用以及评估在人类中无法道德或实际研究的方面。目前，用于啮齿类动物口腔念珠菌病的动物模型已非常完善。研究表明白念珠菌（C. albicans）能够在免疫抑制下（伴或不伴局部抗生素）定植于大鼠和小鼠的口腔，导致口腔病变。开创性研究报道，使用强的松龙或可的松进行免疫抑制是发展口腔念珠菌病的关键要求。其他研究在饮用水中添加四环素以破坏口腔细菌群落，有利于念珠菌（Candida）定植。这种方法导致口腔病变，其特征为舌背覆盖白色斑片或假膜。其他实验模型，如唾液腺切除术和粘膜炎模型，也被用于在啮齿动物中复制口腔念珠菌病。这些动物模型也用于评估创新的治疗策略。
**3 侵袭性念珠菌病**
“念珠菌血症（candidemia）”和“侵袭性念珠菌病”这两个术语可能引起混淆，但重要的是要澄清它们并非同义词。念珠菌血症（candidemia）被定义为一种严重的真菌感染，其特征是血液中存在念珠菌（Candida），而侵袭性念珠菌病是一个更广泛的术语，包括念珠菌血症（candidemia）和深部器官及组织中念珠菌（Candida）感染的其他形式。根据国际队列研究，真菌感染占医院获得性血流感染的7.9%。在这些真菌感染中，39.6%由白念珠菌（C. albicans）引起，57.8%由非白念珠菌及相关酵母（NACRY）引起。念珠菌血症（candidemia）的发病率为每10万人口8.05例，死亡率从已治疗患者的35%到未治疗患者的90%不等。念珠菌血症（candidemia）的危险因素包括免疫功能低下患者、使用广谱抗生素、皮质类固醇、放疗和化疗的患者。念珠菌血症（candidemia）患者的高死亡率与抗真菌治疗延迟密切相关。
**3.1 念珠菌血症与非白念珠菌及相关酵母（NACRY）**
目前，念珠菌血症（candidemia）是主要的高死亡率医院获得性感染之一。尽管白念珠菌（C. albicans）仍然是主要病原体，但侵袭性念珠菌病也归因于非白念珠菌及相关酵母（NACRY）物种。念珠菌血症（candidemia）的治疗涉及多种抗真菌类别，三唑类药物用于较轻的病例，多烯类药物和棘白菌素类药物是相关的治疗选择，后者被认为是危重患者的一线治疗。抗真菌耐药性在非白念珠菌及相关酵母（NACRY）物种中日益被报告。
**3.2 念珠菌血症的动物模型**
小鼠念珠菌血症（candidemia）模型在增进对该疾病如何发生和发展的理解方面发挥了基础性作用。历史上，最常用的做法是静脉接种念珠菌（Candida）。这种模型对于确定主要靶器官以及评估抗真菌疗法的有效性和毒力机制至关重要。另一种相关的方法是胃肠道定植和播散模型。
**4 口腔念珠菌病可能播散为全身性感染吗？**
由于黏膜炎症是侵袭性念珠菌病的危险因素，口腔念珠菌病是念珠菌（Candida）播散的潜在来源。白念珠菌（C. albicans）能够定植于胃肠道，适应肠道环境并与肠道微生物组相互作用。然而，很少有研究报告口腔念珠菌（Candida）感染播散为全身性感染的证据，这些证据已在少数小鼠模型中得到评估。这些研究表明白念珠菌（C. albicans）的播散主要通过胃肠道发生。在一项中国的研究中，从ICU住院患者不同身体部位分离出的白念珠菌（C. albicans）菌株，在口腔和血液样本中发现了相同的基因型。在小鼠模型中，已有研究证明口腔黏膜念珠菌病可以进展为全身性播散。来自同一研究小组的近期证据表明，抗真菌治疗可预防由小鼠口腔念珠菌病引发的全身性真菌血症。总之，据研究人员所知，只有六项研究表明白念珠菌（C. albicans）在免疫抑制小鼠中从口腔念珠菌病播散为侵袭性念珠菌病。
**5 治疗**
用于治疗念珠菌属（Candida spp.）和其他真菌引起的感染的抗真菌药物，主要类别包括多烯类、唑类和棘白菌素类。
**5.1 口腔念珠菌病的治疗**
口腔念珠菌病可通过局部和全身用药两种方式治疗。局部药物通常用于口腔念珠菌病的早期阶段，是一线治疗。全身用药主要适用于免疫抑制患者或疾病复发的患者。局部或全身抗真菌治疗面临念珠菌属（Candida）物种中耐药表型出现的重大障碍。
**5.2 念珠菌血症的治疗**
念珠菌（Candida）感染的抗真菌治疗应以物种鉴定为指导。念珠菌血症（candidemia）的一线治疗选择是棘白菌素类。如果该类不可用或存在耐药性，二线治疗包括脂质体两性霉素B、氟康唑或伏立康唑。除了适当选择抗真菌药物外，念珠菌血症（candidemia）的临床管理还需要识别和控制感染源。
**6 结论**
口腔念珠菌病仍然是口腔最常见的真菌感染，但其重要性超越了局部表现。已有研究表明，口腔念珠菌病可能作为念珠菌（Candida）的储库，可能促进更严重形式的发展，如念珠菌血症（candidemia），特别是在免疫功能低下个体中。非白念珠菌及相关酵母（NACRY）的参与增加，以及日益增长的抗真菌耐药性和全球暴发，突显了开发新治疗和预防策略的紧迫性。此外，念珠菌属（Candida spp.）与口腔微生物组之间的相互作用仍知之甚少，为未来研究提供了途径。因此，阐明口腔感染是否能促进全身性播散，对于改善早期诊断和指导控制措施、减少侵袭性念珠菌病的临床和医院影响至关重要。
