极光激酶A是FANCA缺陷型癌症中的合成致死靶点

《npj Precision Oncology》：Aurora kinase A is a synthetic lethal target in FANCA-deficient cancers

　　

摘要

在多种癌症类型中都存在FANCA基因的功能丧失性改变，但目前尚无针对这一潜在弱点的精准治疗策略。通过多种互补的无偏方法，包括全基因组范围的CRISPR/Cas9功能丧失筛选以及基于同源癌细胞模型的高通量药物筛选，我们发现Aurora激酶A（AURKA）是FANCA缺陷型癌症的一个可重复利用的合成致死靶点。抑制AURKA会导致染色体不稳定性、微核形成，以及与FANCA状态相关的有差异的细胞分裂动态。从机制上来看，FANCA缺陷会导致转录组和蛋白质水平上AURKA表达升高，同时还会使细胞分裂纺锤体和G2/M检查点相关基因的表达增加。通过对包括650,000多个临床测序肿瘤在内的大规模癌症基因组数据集的分析，可以确认FANCA是各类癌症中最常发生改变的范科尼贫血相关基因，而范科尼贫血缺陷型肿瘤则表现出更高的肿瘤突变负荷和基因组不稳定性。总体而言，我们的研究结果表明抑制AURKA是一种具有前景的精准治疗策略，为在临床中进一步应用这一策略提供了依据。