《Sensory Neuroscience》：Stem Cell-Based Approaches for Neurotrophic Keratopathy: From Ocular Surface to Neuro-Ophthalmology
神经营养性角膜病变是一种少见但可能致盲的角膜疾病，由三叉神经感觉支配受损引发。角膜知觉丧失会破坏上皮稳定性、削弱创面愈合能力，进而进展为持续性上皮缺损、基质溃疡，严重者可出现角膜穿孔。长期以来该病主要被视为眼表疾病，但目前学界已明确其本质是角膜去神经支配及神经上皮稳态失衡——上皮破损并非单纯局部上皮功能障碍的结果，而是源于维持角膜表面完整性的感觉输入与营养支持缺失。现有治疗手段包括强化润滑、保护性手术操作、羊膜移植及重组人神经生长因子，虽可促进上皮愈合、稳定眼表，但实现角膜神经功能的持久恢复及神经上皮稳态的长期重建仍是重大临床挑战。在此背景下，基于干细胞及干细胞衍生的策略作为神经营养性角膜病变及相关角膜上皮疾病的潜在再生方案，正受到日益广泛的关注。
1 引言
神经营养性角膜病变（Neurotrophic Keratopathy, NK）是一种可严重威胁视力的罕见退行性角膜疾病，由三叉神经角膜支配部分或完全受损导致，表现为角膜知觉下降及感觉神经提供的正常营养支持丧失。随着神经上皮平衡被打破，眼表稳态与创面愈合能力进行性恶化，若未及时识别与干预，可进展为持续性或复发性上皮缺损，晚期出现基质溃疡、融解、穿孔及显著视力丧失。传统认知中，NK多被视为继发于三叉神经通路受累的眼表疾病，常见病因包括疱疹病毒感染、化学伤、眼部手术、医源性毒性损伤、糖尿病及颅内或神经外科病变。近年角膜神经生物学与活体成像技术的发展重塑了这一认知：角膜感觉神经不仅是痛觉传导纤维，更是瞬目反射、泪液分泌、上皮维持及协调创面修复的核心结构。因此，NK的本质是角膜去神经支配性疾病，上皮破损反映的是感觉与营养支持衰竭，而非孤立的上皮原发性病变。
实验与临床数据均证实角膜神经支配与角膜缘上皮干/祖细胞稳态密切相关。三叉神经去神经支配模型显示，感觉输入缺失可导致干/祖细胞相关标志物表达下调、集落形成效率降低及上皮愈合延迟。临床活体共聚焦显微镜研究结果与此一致：NK患者不仅存在角膜神经损伤，还常伴随角膜缘上皮干细胞密度下降、免疫细胞活化，且神经参数、角膜缘干细胞指标与上pi皮染色程度存在显著相关性。眼移植物抗宿主病中同时出现的角膜缘干细胞缺乏（Limbal Stem Cell Deficiency, LSCD）与NK，进一步支持严重眼表疾病可同时存在重叠的神经营养性与角膜缘干细胞缺乏表型。活体共聚焦显微镜可直观评估基底膜下神经丛结构，典型NK患者可见神经密度、分支数量及纤维直径降低，经重组人神经生长因子治疗后，上述参数可随上皮愈合与角膜知觉的部分恢复而改善。这些发现证实神经功能障碍是NK病理生理及上皮不稳定的核心驱动因素，而非次要伴发现象。基于此，本综述将角膜缘上皮重建纳入讨论范畴——并非将其视为与NK无关的独立主题，而是在神经-角膜缘共同框架下，作为LSCD与NK共存时的临床相关策略展开阐述，相关机制详见第3节，临床应用见第5.1节。
局部重组人神经生长因子（recombinant human Nerve Growth Factor, rhNGF）/cenegermin为中重度NK提供了靶向机制的药物治疗选择，临床试验显示其愈合率高于安慰剂，耐受性总体良好。但疾病复发、感觉恢复不完全及复杂眼表合并症等问题，凸显了探索互补再生策略的必要性。由于NK的病理改变远超单纯上皮缺损，再生策略的评价不应仅局限于上皮闭合，还需关注其对角膜知觉、上皮稳定性及眼表稳态的支持作用。本叙述性综述批判性分析了可能适用于NK的基于干细胞及干细胞衍生的再生策略，重点关注LSCD共存时的角膜缘上皮重建、间充质基质/干细胞（Mesenchymal Stromal/Stem Cells, MSCs）及细胞无旁分泌策略、诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）来源的眼表平台。为聚焦主题，首先阐述角膜去神经支配、上皮不稳定与角膜缘微环境功能障碍的病理生理关联，随后简要介绍现有非细胞治疗的临床对照方案，再探讨干细胞再生策略的转化潜力、局限性与未来方向。本综述的目的并非全面罗列NK所有可用疗法，而是明确细胞再生策略在NK管理中的合理定位，以及阻碍其广泛临床应用的证据缺口，这一框架也与神经眼科领域向神经保护、神经再生及神经增强的治疗理念转变相契合。
2 方法学：文献检索与证据综合
本文为结构化非系统性叙述性综述。文献检索主要在PubMed/MEDLINE数据库开展，检索词组合包括：“neurotrophic keratopathy”“neurotrophic keratitis”“corneal innervation”“corneal nerve regeneration”“limbal epithelial stem cells”“limbal stem cell deficiency”“mesenchymal stem cells”“MSC secretome”“extracellular vesicles”“exosomes”“induced pluripotent stem cells”“ocular surface regeneration”“corneal epithelial healing”，并根据具体主题调整布尔逻辑组合，末次检索时间为2026年4月。未设定严格的发表时间限制，优先纳入2020年至2026年4月的近期研究，同时保留具有重要机制或临床价值的经典文献。代表性检索式包括：（“neurotrophic keratopathy”OR“neurotrophic keratitis”）AND（“stem cell”OR“limbal epithelial stem cell”OR“mesenchymal stem cell”OR“extracellular vesicles”OR“exosomes”OR“induced pluripotent stem cell”）；（“neurotrophic keratopathy”OR“neurotrophic keratitis”）AND（“corneal nerve regeneration”OR“corneal innervation”OR“in vivo confocal microscopy”）；（“limbal stem cell deficiency”OR“ocular surface regeneration”）AND（“neurotrophic keratopathy”OR“corneal epithelial healing”）。
纳入标准为英文同行评议文献，优先选择近期研究、系统综述、共识声明、临床试验、转化研究及相关临床前工作，经典文献若能提供关键机制或临床背景亦予纳入。研究内容需涉及NK、角膜神经生物学、上皮-神经相互作用、角膜缘干细胞功能障碍或具有明确NK相关性的再生策略。仅涉及无关眼表疾病的研究不予纳入，除非其机制或转化发现可直接应用于神经上皮修复。证据相关性按与NK主题的接近程度排序：直接针对NK、角膜去神经支配、角膜知觉、活体共聚焦显微镜表现或NK相关上皮缺损的研究优先级最高；若无NK特异性证据，仅当LSCD、持续性上皮缺损、角膜损伤、干眼症或广义眼表再生研究的机制或转化信息可合理外推至神经上皮修复时予以纳入。临床权重依次为临床试验、共识声明、系统综述、近期转化研究，临床前研究主要用于支持生物学合理性及明确未来研究方向。
鉴于纳入文献异质性较高（包括疾病模型、治疗产品、给药途径及临床终点差异），未进行定量Meta分析，采用定性综合方法，重点关注生物学机制、临床转化阶段、当前局限性及对NK管理的特定相关性。本研究未遵循PRISMA规范的系统综述流程，未绘制PRISMA流程图，未独立双人筛选文献，也未进行正式偏倚风险或方法学质量评价，由作者通过叙述性方式完成文献筛选与证据综合，旨在整合与NK相关的机制、临床及转化证据，而非产出定量或严格系统的证据总结。
3 简要病理生理机制：NK作为角膜神经上皮单元功能衰竭
NK本质上是角膜神经支配障碍性疾病，多由三叉神经通路受损引发。角膜知觉下降或丧失后，维持角膜稳态所需的感觉与营养支持随之缺失，后续上皮改变并非原发事件，而是神经功能障碍的下游结果。若未及时治疗，病程可从上皮不稳定进展为持续性上皮缺损、溃疡、基质融解，最终发生穿孔。由于炎症并非该病的主要驱动因素，NK更准确的定位是角膜神经功能障碍性疾病——感觉与营养支持受损导致上皮破损，继而对泪膜、上皮及基质产生继发性影响，这一认知将疾病焦点从单纯的局限性眼表疾病，转向以三叉神经及角膜神经损害为核心、伴发眼表表现的综合征。
实验性去神经支配模型为阐明该机制提供了关键证据。小鼠三叉感觉输入缺失后，可出现上皮愈合延迟、角膜缘干/祖细胞标志物表达下调、侧群细胞显著减少及集落形成效率降低，均与干/祖细胞数量及功能下降一致。另一小鼠模型中，三叉神经去神经支配与上皮修复受损、周边及角膜缘上皮增殖受抑、干/祖细胞标志物表达下调及瞬时受体电位香草酸亚型4（TRPV4）-、NGF相关反应减弱相关。值得注意的是，对损伤的视神经进行TRPV4基因转移，即使中央角膜神经纤维未发生再生，也可部分恢复干/祖细胞标志物表达、增加周边及角膜缘上皮增殖、上调NGF水平并改善上皮愈合。这些发现证实感觉神经支配通过神经依赖性营养信号直接参与维持角膜缘上皮干性及促进角膜修复，也解释了为何常规润滑、保护及手术措施虽可促进上皮愈合，却常仅能获得部分或暂时性获益——因其无法直接纠正潜在的神经缺陷。
3.1 连接NK与LSCD的神经-角膜缘轴
临床影像学进一步支持NK的神经中心论解读。活体共聚焦显微镜持续显示角膜基底膜下神经丛结构异常，包括神经密度、分支数量及纤维直径显著降低，这些参数可进行纵向监测，是再生研究的重要终点。近期临床证据表明，NK可能伴随角膜缘上皮干细胞改变及免疫活化，角膜神经参数、角膜缘干细胞指标、上皮染色程度及炎性细胞变化之间存在显著相关性。眼移植物抗宿主病患者中，同时存在LSCD与轻度NK的患眼表现出角膜知觉下降、基底膜下神经密度降低及角膜荧光素染色加重，支持严重眼表疾病中角膜缘微环境功能障碍与神经营养损害存在临床重叠。综上，角膜神经完整性、角膜缘上皮/干细胞功能、免疫活化及上皮稳定性之间存在密切关联，甚至可能是双向相互作用。更广泛而言，文献支持将NK视为三叉神经感觉通路功能障碍的结果，而非单纯上皮性疾病。角膜神经支配源于三叉神经眼支，对维持角膜营养、瞬目及泪液分泌至关重要，因此疱疹性疾病、糖尿病、颅内占位性病变、卒中、多发性硬化或神经外科手术累及三叉神经时，均可诱发NK。这一框架提示，外周功能障碍及部分病例的近端或中枢神经损伤均可参与疾病的临床表达。
“角膜神经上皮单元”概念概括了感觉神经支配与角膜缘上皮之间的密切双向关系。源于三叉神经眼支的角膜感觉神经不仅调控瞬目与泪液分泌，还通过释放神经调节剂与生长因子提供营养支持；同时上皮细胞与角膜细胞产生的信号也参与维持神经存活与修复。当这种双向串扰被破坏，角膜知觉下降、上皮愈合缺陷，眼表逐渐易发生持续性上皮缺损、溃疡、基质融解及穿孔。由此，NK更应被理解为整合性神经上皮系统功能衰竭，而非孤立的上皮疾病。
这一关系还延伸至角膜缘干/祖细胞微环境，支持“神经-角膜缘轴”概念。实验性三叉神经去神经支配与干/祖细胞标志物表达下调、侧群细胞耗竭、集落形成效率降低及周边与角膜缘上皮增殖受损相关。临床研究同样提示，NK可能伴随角膜缘上皮干细胞改变、免疫活化及神经参数与角膜缘干细胞指标的关联。严重眼表疾病（包括眼移植物抗宿主病与烧伤相关LSCD）中已报道LSCD与NK共存，提示去神经支配、角膜缘微环境功能障碍、炎症与上皮不稳定可在复杂眼表疾病中相互强化。
上述发现不仅具有机制意义，更具临床价值。若NK的上皮衰竭根源在于感觉与营养支持受损，则长期管理不能仅依赖眼表保护。再生策略的设计正逐步转向重建利于修复的微环境，包括角膜稳态所需的神经-上皮相互作用。在此框架下，间充质基质/干细胞治疗主要因其营养与免疫调节作用而被探索，而非简单的替代策略。图1总结了从生理性神经上皮稳态向NK转变的过程，并概述了当前用于恢复眼表稳定性与神经上皮功能的主要常规与再生治疗策略。
3.2 外周与近端三叉神经去神经支配：神经眼科启示
NK可由三叉神经感觉通路不同水平的损伤引发。疱疹性角膜炎、化学伤、眼部手术或局部毒性等外周病因主要累及该通路角膜或眼表组分；而糖尿病、颅内病变、卒中、多发性硬化及神经外科损伤则可能累及更近端或中枢组分。这一区分虽不改变眼表保护与上皮愈合的即时需求，但可能影响再生治疗的预期。当眼表微环境仍具反应性时，局部干细胞或旁分泌策略最可能发挥作用；而在更近端去神经支配病例中，其作用更倾向于稳定角膜表面，而非修复上游神经损害。未来研究应根据病因学与三叉神经损害水平对NK进行分层。
图2总结了神经-角膜缘轴内NK与LSCD的重叠，阐释了角膜去神经支配如何不仅导致上皮不稳定，还可引起角膜缘微环境功能障碍及共同的NK-LSCD临床表型。
4 现有非细胞治疗作为临床对照
当前NK的管理仍以分期为基础，旨在保护眼表、促进上皮愈合及预防基质变薄或穿孔。保守治疗包括不含防腐剂的润滑剂、凝胶、眼膏、泪点栓塞、治疗性角膜接触镜及控制眼表毒性诱因。中晚期或难治性疾病可采用睑裂缝合、结膜瓣覆盖及羊膜移植以恢复上皮完整性、降低进展风险。这些干预措施具有重要临床价值，但本质上属于保护性修复手段，无法直接逆转潜在的角膜去神经支配。
局部重组人神经生长因子的应用标志着靶向机制治疗的重大进展。I期及随机安慰剂对照试验显示，cenegermin耐受性总体良好，中重度NK愈合率高于安慰剂。活体共聚焦显微镜研究进一步证实，上皮闭合可伴随角膜知觉改善及基底膜下神经参数的部分恢复，尽管这些指标仍低于健康角膜水平。因此，rhNGF是重要的疾病修饰疗法，但尚未完全解决所有患者持久性神经上皮重建的挑战。其他非细胞策略（包括P物质与胰岛素样生长因子1衍生四肽等肽类制剂）可在部分病例中支持上皮再覆盖，但现有证据主要支持其上皮修复作用，而非明确的神经再生。总体而言，现有非细胞治疗为再生策略提供了关键临床对照：它们可实现上皮闭合或眼表稳定，但多数无法直接重建NK中受损的神经上皮单元。这也明确了从rhNGF向干细胞及干细胞衍生策略的概念过渡：rhNGF是目前NK中最成熟的靶向药物对照，而再生策略的探索价值在于其调控更广域眼表微环境的潜力，包括上皮细胞、角膜缘祖细胞、免疫细胞、细胞外基质成分及角膜神经。目前这仍属于转化层面的理论依据，而非优于rhNGF的临床证据。
5 与NK相关的干细胞再生策略
干细胞策略作为眼表疾病的再生方案正日益受到关注，包括具有神经营养特征的角膜上皮病变。但在NK语境下需谨慎解读相关证据：部分数据直接来源于NK研究（包括rhNGF相关的角膜知觉与基底膜下神经参数变化，以及持续性上皮疾病合并神经营养性角膜炎的早期临床研究）；其余证据外推自LSCD、持续性上皮缺损、化学伤、干眼症或广义眼表再生模型。这一区分至关重要，因为生物学合理性并不等同于NK特异性临床疗效。这些疗法的潜在作用远超单纯上皮替代：它们可通过细胞-细胞相互作用及旁分泌释放营养因子、细胞因子、细胞外囊泡、细胞外基质相关信号，重塑眼表微环境。通过作用于这些通路，干细胞或干细胞衍生治疗可在支持上皮愈合的同时，减轻炎症、纤维化、凋亡及病理性新生血管，为神经上皮稳定性创造有利条件。为清晰起见，本综述将再生策略分为两大类：细胞治疗涉及活细胞（如角膜缘上皮干/祖细胞、MSCs或iPSC来源的上皮构建体）的移植或递送，其作用可能依赖上皮替代、短暂定植、细胞-细胞相互作用或旁分泌活性；细胞无生物制剂（包括MSC来源的分泌组与细胞外囊泡）则不以直接组织替代为目标，而是递送可调控炎症、上皮修复、细胞外基质重塑、血管生成及潜在神经修复的生物活性介质。这一区分具有重要意义：细胞无产品可能在储存、标准化、免疫风险及监管处理方面具有实用优势，但其效力、 cargo组成、剂量及疾病特异性疗效仍待明确。
5.1 角膜缘上皮干细胞重建
基于第3节所述的神经-角膜缘框架，本小节重点阐述LSCD与NK重叠时，角膜缘上皮重建的临床角色。
角膜缘上皮干细胞重建仍是中重度LSCD眼表充分稳定后的核心策略。根据疾病单侧或双侧分布及供体可用性，自体与同种异体角膜缘上皮移植（包括体外扩增技术）均可恢复稳定的角膜上皮表型，支持长期眼表康复。自体培养移植在多数单侧病例中可实现持久的上皮重建，而同种异体移植是双侧疾病的可选方案，但长期存活率变异较大，且需要全身免疫抑制。
然而，成功的上皮再覆盖并不等同于神经恢复。严重烧伤相关LSCD中，培养的角膜缘上皮移植虽恢复了眼表，但随访期间未见角膜知觉显著恢复，活体共聚焦显微镜也未观察到角膜神经再生证据。反之，rhNGF治疗的NK可出现上皮愈合，伴角膜知觉与基底膜下神经参数的部分改善。因此，在LSCD与NK共存的患眼中，角膜缘上皮移植应定位为上皮与角膜缘微环境的重建策略，而非角膜去神经支配的直接治疗。当感觉营养支持持续受损时，仍需辅助神经营养或微环境调控策略以实现持久的上皮稳定性。
5.2 间充质基质/干细胞及其无细胞衍生物
在NK中，间充质基质/干细胞（MSCs）备受关注，因其治疗作用似乎较少依赖长期定植，而更多源于旁分泌活性。其分泌组包含可溶性营养与免疫调节介质及细胞外囊泡（外泌体），且组成可随细胞来源与培养条件变化。在角膜与眼表损伤模型中，MSCs与MSC来源外泌体均可促进上皮修复、抑制局部炎症反应、调控角膜新生血管与瘢痕形成。碱烧伤模型中，骨髓来源MSCs可促进上皮再上皮化，减少炎性细胞浸润、血管内皮生长因子（VEGF）表达、角膜增厚及混浊，效应与角膜缘上皮干细胞相当。细胞无制剂（尤其是外泌体）在临床前研究中同样可促进角膜创面闭合，降低炎症与纤维化信号传导。关于神经组分，现有证据仍主要处于临床前阶段：外泌体策略被认为可支持内源性角膜神经修复，骨髓MSC来源外泌体可增加三叉神经节培养中的神经突生长与分支。综上，这些发现为MSC与外泌体在角膜修复中的应用提供了坚实的生物学依据，但同时明确现有证据多为临床前研究，尚不能直接确立其在NK中的临床疗效。因此，MSC与细胞外囊泡治疗应定位为NK相关而非NK验证的策略：其理论依据来自临床前角膜损伤与眼表疾病模型、体外神经突生长数据，以及包含神经营养性角膜炎和/或LSCD的异质性持续性上皮疾病队列的早期临床可行性数据。这些发现支持在NK领域开展进一步研究，但不应解读为NK特定人群的临床疗效确证。
早期临床数据显示，同种异体骨髓来源间充质基质细胞结膜下递送在持续性角膜上皮疾病（包括神经营养性角膜炎和/或角膜缘干细胞缺乏病例）中具有可行性，短期耐受性总体良好。该Ib期研究中，随访期间各剂量水平均未观察到眼表毒性或其他眼部/全身治疗相关不良事件。尽管部分受试者上皮缺损面积缩小，但队列规模小且异质性高，缺乏对照组，无法得出确切疗效结论。现阶段结果应解读为可行性与短期安全性验证，同时凸显了开展更大规模对照研究（包括专门针对NK的试验）的必要性。
细胞无MSC衍生策略（尤其是细胞外囊泡）正被研究作为全细胞治疗的潜在更安全、更实用的替代方案，同时保留关键的旁分泌再生与免疫调节效应。近期综述指出，这类囊泡可调控炎症、支持角膜修复，并在临床前环境中参与调控角膜血管生成、淋巴管生成与神经再生，是有前景但仍属实验阶段的眼表重建工具。最新研究进一步强化了这一转化潜力：治疗活性受囊泡来源、培养条件及给药途径影响。三维培养MSC来源的细胞外囊泡比二维培养产物更能促进神经突生长及体内角膜再神经支配；脐带MSC来源外泌体可改善角膜上皮创面愈合，减轻干眼相关炎症，且在实验模型中全身给药效果优于局部给药。
5.3 诱导多能干细胞策略
诱导多能干细胞（iPSC）策略仍是眼表再生领域新兴的、基本处于实验阶段的路径。理论上，当天然角膜缘组织不可用时，iPSCs可提供自体细胞来源，同时也是角膜发育与疾病机制体外研究的重要平台。临床前研究显示，人iPSCs可被定向分化为角膜上皮样谱系，用于构建功能性上皮产物，包括表达角膜标志物、在实验模型中具有移植潜力的上皮片层。
近期LSCD领域已报道早期临床转化成果：一项首次人体研究中，4只眼接受了同种异体iPSC来源角膜上皮细胞片移植，2年观察期内未见临床排斥或肿瘤形成，患眼疾病分期、视力及角膜混浊程度总体改善，尽管患者结局存在差异，仍需更大样本研究验证。这些发现支持了iPSC在LSCD眼表重建中的可行性，但尚未确立其在NK中的特异性治疗角色。未来临床前研究可在已建立的NK相关动物模型（包括三叉神经去神经支配模型）中测试iPSC来源的眼表上皮产物，评价指标不仅包括上皮闭合，还应涵盖角膜知觉、基底膜下或基质神经变化、角膜缘祖细胞标志物、炎症活化及上皮稳定性的持久性。
目前文献主要支持iPSC系统作为角膜上皮工程与机制研究的有前景工具。相比之下，其他眼表疾病的细胞治疗策略——尤其是临床已确立的角膜缘上皮策略，以及目前正在角膜上皮病变（包括NK）中积极研究的间充质干细胞（MSC）疗法——更符合当前的转化发展方向。
在NK中，再生策略正日益被视为单纯支持性治疗的替代选择，尽管部分理论依据仍来自角膜再生与LSCD的广义文献。在此框架下，间充质基质细胞策略及其细胞外囊泡衍生物因营养与免疫调节作用而尤为值得期待。角膜缘上皮重建在LSCD共存时仍具重要地位，而iPSC来源的上皮平台至少在现阶段，更可能塑造未来治疗方向，而非定义当前临床实践。表1总结了各类再生医学治疗策略的特点。
当前转化阶段指眼表疾病中报告的最高临床开发水平，不暗示在NK中已证实疗效。
6 转化潜力、局限性与未来方向
现有证据支持对NK中干细胞策略做出谨慎但连贯的解读：上皮闭合仍是临床必需目标，但未来研究需明确再生策略是否同时改善角膜知觉、基底膜下神经结构及长期上皮稳定性。
在各类再生策略中，当LSCD与NK共存时，角膜缘上皮干细胞重建的临床证据最为成熟。其核心价值在于恢复稳定的上皮表型，而非直接再生角膜神经。因此，在兼具NK与LSCD特征的患眼中，角膜缘重建应被解读为上皮修复策略，可能需要联合神经营养或微环境调控治疗以实现持久稳定。
MSC及细胞无策略与NK的相关性尤为突出，因其作用机制主要为旁分泌而非单纯细胞替代。MSCs、分泌组产物及细胞外囊泡可为眼表微环境提供营养、免疫调节、抗炎、抗纤维化及潜在促再生信号。但NK中的直接临床证据仍然有限：持续性角膜上皮疾病的早期研究显示其可行性与可接受短期耐受性，但样本量小、人群异质性高、缺乏对照组及终点指标不一，无法得出NK特异性疗效的确切结论。为避免过度解读，未来试验应将NK特异性队列与混合性持续性上皮缺损人群明确区分，并按NK分期、病因、角膜知觉、LSCD状态及基线基底膜下神经参数报告结局，从而明确再生策略的作用是加速上皮闭合、改善眼表微环境，还是实现可测量、持久的感觉或结构性神经恢复。
若干转化壁垒仍未解决：MSCs与细胞外囊泡的生物学活性受组织来源、培养条件、分离方法、剂量、制剂、储存及给药途径显著影响，这些变量可能强烈干扰跨研究比较。因此，未来研究应优先开展标准化产物表征、效力检测、可重复生产流程及具有临床意义的终点设计。在NK中，终点指标不仅应包括上皮缺损闭合，还应涵盖角膜知觉及活体共聚焦显微镜评估的客观神经参数。这些壁垒也解释了为何MSC与细胞外囊泡策略尚未进入NK的后期临床试验：现有研究常涉及异质性持续性上皮缺损人群、不同的细胞来源或无细胞产品、多样的给药途径，且终点多聚焦于上皮闭合而非神经中心性恢复。未来研究应按NK病因与共病LSCD分层，标准化产物表征与效力检测，并将上皮结局与角膜知觉、活体共聚焦显微镜指标相结合。
iPSC来源眼表平台是NK领域有前景但短期内适用性有限的策略。LSCD中的早期临床转化证实了iPSC来源角膜上皮细胞片的可行性，但其在NK中的作用仍属间接且未被验证。制备复杂性、长期安全性监测、致瘤性顾虑、免疫学问题及监管要求，仍制约其近期应用。
此外，NK治疗的系统性证据仍存在异质性，研究设计、疾病严重程度、治疗模式及结局定义的显著差异限制了不同干预措施的直接比较。
未来治疗开发很可能走向联合策略。在经筛选的患者中，持久的神经上皮恢复可能需要整合上皮重建、神经营养刺激、旁分泌微环境调控，以及严重去神经支配时的外科角膜神经化。角膜神经化在概念上与生物再生策略不同：前者旨在恢复角膜的感觉输入通路，后者主要聚焦于稳定上皮表面、支持角膜缘微环境、调控局部营养与炎症微环境。二者应被视为潜在互补而非相互替代的关系。在感觉严重丧失或不可逆的重度NK中，神经化可能更直接地解决上游神经缺陷，而生物再生疗法可在手术再神经支配前后优化上皮愈合与眼表条件。NK尤其适合这一转化框架，因为其上皮完整性、感觉功能与角膜神经形态可随时间平行评估。未来试验应着力明确再生策略是仅加速上皮闭合、改善局部微环境，还是真正促进角膜神经上皮稳态的长期恢复。
7 结论
NK本质上是一种角膜神经支配障碍与神经上皮稳态衰竭性疾病，而非孤立的上皮病变。这一区分具有重要的临床意义：上皮闭合虽为必需，但并不等同于角膜知觉、基底膜下神经完整性或长期营养支持的恢复。
基于干细胞及干细胞衍生的策略提供了一个可补充现有NK治疗的再生框架。角膜缘上皮重建在LSCD共存时最具相关性；MSC及细胞无策略因旁分泌营养与免疫调节作用而极具吸引力；iPSC平台虽有前景，但在NK中仍处于早期转化阶段。目前证据支持对NK干细胞治疗持谨慎乐观态度，而非常规临床应用。未来研究应超越单纯上皮闭合的评价，纳入标准化的角膜知觉测量、活体共聚焦显微镜下的基底膜下神经形态学评估、上皮稳定性、安全性及应答持久性等指标。核心挑战不仅在于封闭上皮缺损，更在于明确再生疗法能否在实现持久上皮稳定的同时，带来可测量的角膜知觉恢复、基底膜下神经参数改善，以及功能性神经上皮单元的重建。
