逆转正常的Wnt/β-catenin信号通路可减轻妊娠糖尿病引起的后代心脏肥大：对病理重塑的机制探讨

《Nutrition & Diabetes》：Reversal of canonical Wnt/β-catenin signaling pathway attenuates gestational diabetes mellitus-induced offspring cardiac hypertrophy: mechanistic insights into pathological remodeling

　　

摘要

背景

妊娠糖尿病（GDM）是一种常见的产前代谢紊乱疾病，其特征为高血糖，全球约有9.2%的妊娠会出现这种情况。它会给后代带来严重的心血管风险，包括心脏发育性肥大以及长期的功能障碍。尽管其在临床上非常重要，但导致GDM引发心脏畸形的分子机制至今仍不明确。

研究目的

本研究旨在通过使用具有临床相关性的小鼠模型进行实验操作，阐明Wnt/β-catenin/Tcf7l2信号通路在GDM暴露后的后代中介导病理性心脏重塑中的作用。

方法

我们建立了一种具有临床相关性的GDM小鼠模型，该模型表现出高胰岛素血症和葡萄糖耐受不良等关键代谢特征，能够真实再现人类GDM的病理状况。我们通过基因操作实现了心肌细胞特异性β-catenin的敲除以及持续活性β-catenin在心肌细胞中的过表达。此外，还使用了临床获批的DPP-4抑制剂沙格列汀作为药物干预手段。通过对心脏的组织病理学分析、超声心动图检查，以及Wnt/β-catenin通路活性和肥大标志物的分子检测，来评估心脏的表型变化。

结果

组织病理学和超声心动图分析显示，GDM暴露后的后代存在明显的心脏肥大现象，同时心肌组织中的Wnt/β-catenin/Tcf7l2通路也处于激活状态。功能研究表明，心肌细胞特异性β-catenin的缺失可以减轻GDM引发的心脏肥大重塑，而持续活性β-catenin的过表达则会加重心脏功能障碍。重要的是，使用沙格列汀进行药物干预显著改善了GDM后代的心脏肥大情况。这一治疗效果与Wnt/β-catenin信号活性的显著抑制以及ANP表达水平的下降相一致。

结论

总体而言，这些研究结果为Wnt/β-catenin/Tcf7l2通路的失调是GDM引发心脏肥大的重要机制提供了有力证据，同时也表明沙格列汀可能是一种用于缓解GDM后代不良心脏结局的潜在治疗策略。