肺腺癌细胞来源的乳酸通过外泌体中的miR-214-5p激活CAFs，进而促进巨噬细胞向M2型极化

《Oncogenesis》：Lung adenocarcinoma cell-derived lactate activates CAFs to promote macrophage M2 polarization via exosomal miR-214-5p

　　

摘要

与癌症相关的成纤维细胞是肿瘤微环境中的关键组成部分，它们能够推动癌症进展并帮助肿瘤逃避免疫攻击。在本研究中，我们发现了一种新的机制：肺腺癌细胞产生的乳酸能够将正常成纤维细胞转化为与癌症相关的成纤维细胞，进而促使微RNA miR-214-5p的高表达。这些与癌症相关的成纤维细胞通过外泌体释放miR-214-5p，从而使肿瘤相关巨噬细胞向具有免疫抑制作用的M2表型转变。从机制上来看，外泌体中的miR-214-5p会靶向巨噬细胞中的转录抑制因子BHLHE41，从而解除其对M2表型相关基因的抑制作用。我们还发现，乳酸的积累可以通过增加DNM3OS/miR-214基因位点上组蛋白H3赖氨酸9的乳酰化程度（H3K9la），独立于乳酸受体GPR81的作用，从表观遗传学角度上调CAFs中miR-214-5p的表达水平。此外，乳酸还能通过诱导RNA结合蛋白YBX1的乳酰化，增强miR-214-5p进入外泌体的能力，而YBX1可结合miR-214-5p并促进其在外泌体中的输出。在肺腺癌的小鼠共移植模型中，通过药物抑制肿瘤细胞的乳酸生成（即抑制LDH酶的活性），可以减少与癌症相关的成纤维细胞的活化、肿瘤相关巨噬细胞的M2表型转化、miR-214-5p的水平以及肿瘤的生长。我们的研究揭示了由乳酸驱动、通过外泌体中的miR-214-5p实现的与癌症相关的成纤维细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间的信号传导途径，为针对肺腺癌中的肿瘤免疫逃逸现象寻找治疗靶点提供了新的思路。