钙信号通路表明精神疾病与心血管疾病之间存在共同的遗传基础

《Translational Psychiatry》：Calcium signaling pathway implicates a shared genetic basis between psychiatric and cardiovascular diseases

　　

摘要

精神疾病与心血管疾病常常同时存在，并通过脑心轴相互关联。然而，在东亚人群中，这两种疾病背后的共同遗传机制仍不清楚。为填补这一空白，我们利用针对东亚人群的三种主要精神疾病（精神分裂症[SCZ]、双相情感障碍[BIP]、重度抑郁症[MDD]）以及十种心血管特征（包括八种心血管疾病）的全基因组关联研究，进行了全基因组范围的成对性状多效性分析。我们在七对疾病中发现了基因重叠现象，例如精神分裂症与冠状动脉疾病之间的关联。通过这种成对分析方法，在总共18个多效性位点中，有6个在脑部和心血管系统中表现出组织特异性表达。在跨种族验证中，有9个多效性位点得到了确认。在新的多效性基因中，TPCN1、CACNA2D2、CACNA1D和ATP2B1都与电压依赖性钙通道活性及钙离子流入调控有关，且存在于与钙相关的信号通路中。我们在另一个独立队列中验证了这些基因与钙信号通路的关联。用于预测精神分裂症的钙信号通路特异性多基因风险评分与校正后的QT间期延长相关，而在未服用影响QT间期的药物的个体中，这一关联依然存在。鉴于钙通道阻滞剂常被用于治疗心脏和血管疾病，我们通过整合脑部和心血管组织的基因表达谱进行了药物靶标分析。我们的研究结果表明，钙通道阻滞剂和外周血管扩张剂会增加精神分裂症的风险，而利尿剂则能降低精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症的风险。本研究揭示了精神疾病与心血管疾病之间存在广泛的共同遗传机制，因此在患有这两种疾病的患者中使用钙通道阻滞剂时需格外谨慎。