非小细胞肺癌肿瘤微环境中针对成纤维细胞活化蛋白的癌相关成纤维细胞近红外标记技术

《Scientific Reports》：Fibroblast activation protein-targeted near-infrared labeling of cancer-associated fibroblasts in a non-small-cell lung cancer tumor microenvironment

　　

摘要

术中分子成像技术已成为非小细胞肺癌手术治疗中的重要工具，能够帮助检测那些否则无法发现的肺结节。然而，目前的术中分子成像示踪剂主要针对在不同非小细胞肺癌亚型中表达情况各异的肿瘤特异性受体，这限制了它们的普遍应用性。本研究探讨了纤维母细胞活化蛋白作为潜在的通用靶标，该蛋白在肿瘤微环境中的癌相关纤维母细胞中选择性表达，而在正常肺组织中则不存在，可用于非小细胞肺癌患者的荧光引导手术。我们发现，一种以FAP为靶标的近红外荧光素（FAPL-S0456）能够在体外以高亲和力与表达FAP的纤维母细胞结合（Kd约为12.1×10?? M）。在将非小细胞肺癌细胞与表达FAP的纤维母细胞结合的异位侧腹移植模型中，FAPL-S0456能够选择性地标记出含有表达FAP的癌相关纤维母细胞的肿瘤，其信号与背景比的数值非常高（高达12.67±4.5），而在不含表达FAP的纤维母细胞或仅有癌细胞 的肿瘤中则没有出现荧光信号。这些结果在原位肺移植模型中也得到了验证，FAPL-S0456能够精准识别肿瘤内的FAP+/αSMA+区域。生物分布研究显示，正常肺组织中没有荧光信号，该荧光素的主要排泄途径是通过肾脏排出。FAPL-S0456对非小细胞肺癌肿瘤微环境中的表达FAP的癌相关纤维母细胞具有高度特异性，与正常组织的结合程度极低。通过靶向肿瘤基质成分而非表达情况不一的肿瘤细胞受体，这种方法为非小细胞肺癌患者的荧光引导手术提供了一种可能的通用策略，无论肿瘤的组织学亚型如何。能够可视化富含癌相关纤维母细胞的区域，有助于实现更彻底的手术切除，从而可能改善非小细胞肺癌患者的预后。在术中分子成像过程中对癌相关纤维母细胞进行FAP靶向标记，有助于在根治性切除手术中准确定位并切除肺结节。