《Gut Microbes》：Beyond the gut: the multisite microbiota and its emerging role in brain health
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人类微生物群包含栖息于肠道、口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖系统的多样化微生物群落，每个群落对宿主生理和健康均有独特贡献。虽然肠道微生物群通过微生物-肠-脑轴（microbiota–gut–brain axis）在脑发育和行为方面的研究已十分广泛，但新近证据表明，
人类微生物群包含栖息于肠道、口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖系统的多样化微生物群落，每个群落对宿主生理和健康均有独特贡献。虽然肠道微生物群通过微生物-肠-脑轴（microbiota–gut–brain axis）在脑发育和行为方面的研究已十分广泛，但新近证据表明，非肠道微生物生态系统也塑造神经免疫过程和神经学结局。然而，支持非肠道微生物群-脑相互作用的证据仍然异质且常为间接性，因果关系大多未经证实。日益增长的生物学合理性提示，口腔、皮肤、鼻腔、呼吸道和泌尿生殖道微生物群通过免疫信号、微生物代谢物、屏障完整性甚至直接神经通路影响脑健康。这些证据来自人类观察性和流行病学研究，并由动物模型和体外系统的机制性见解补充。这些部位的微生物失衡与神经炎症、神经发育改变和神经退行性疾病相关，尽管机制性认识仍然有限。此外，不同微生物生态位之间的串扰可能放大或减轻神经学效应，表明需要整合性、多部位和多组学（multi-omics）方法。通过批判性地综合多个身体部位的证据，本小型综述突出了概念性空白，以及从以肠道为中心的研究框架转向整合性多部位微生物群-脑通讯研究的必要性。
**论文解读：多部位微生物群与脑健康——超越肠道的整合视角**
**研究背景与问题**
人类微生物群涵盖肠道、口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖系统等多个解剖部位的微生物群落，这些群落通过免疫、代谢、内分泌和神经通路影响宿主生理。肠道微生物群通过微生物-肠-脑轴（microbiota–gut–brain axis）在脑发育、功能及疾病中的作用已获广泛认可，但非肠道微生物群（如口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖道微生物群）对脑健康的影响尚不明确。现有证据多局限于单一部位或隐含肠道中心假设，缺乏跨生态位的系统整合。关键问题包括：非肠道微生物群如何通过神经免疫信号、屏障完整性和直接神经通路影响脑功能？不同部位微生物群之间的串扰是否放大或缓冲神经学结局？因果机制仍未建立，且需考虑宿主因素（年龄、饮食、药物、环境暴露）和性别差异。本研究旨在超越肠道中心框架，提出分布式网络模型，整合多部位微生物群-脑通讯证据，并指出概念性空白和未来研究方向。论文发表在《Gut Microbes》。
**研究方法**
研究人员综合了人类观察性研究、流行病学队列研究、动物模型和体外系统证据，评估口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖道微生物群与脑健康的关联。关键技术方法包括：16S rRNA基因测序和宏基因组学分析微生物群落组成；多组学（multi-omics）方法（如代谢组学、转录组学）解析微生物代谢物和信号分子；动物模型（如小鼠）用于机制验证，包括无菌（germ-free）和特定病原体（specific pathogen-free）模型；临床样本队列（如精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病患者）用于关联分析。样本来源包括唾液、舌背、龈下菌斑、皮肤拭子、鼻腔拭子、阴道拭子和尿液样本。
**研究结果**
- **口腔微生物组：通往全身和神经健康的门户**
口腔微生物群通过与黏膜表面相互作用调节先天性和适应性免疫。口腔菌群失调（dysbiosis）与牙周炎、全身炎症和神经炎症相关。流行病学研究和动物模型证据表明，牙周病原体（如 *Porphyromonas gingivalis*）可通过血液或直接侵入脑组织，但完整细菌在脑内的存在仍有争议。精神分裂症患者的口腔微生物群呈现α多样性改变、乳酸菌（如 *Lactobacillus* 和 *Bifidobacterium*）富集及共生菌（如 *Neisseria*、*Haemophilus*、*Capnocytophaga*）减少，且这些变化在未用药首发患者中已可检测，并与症状严重程度和外周炎症标志物相关。年龄、共病、药物和社会经济地位等混杂因素需谨慎控制。
- **皮肤表面的神经免疫相互作用**
皮肤微生物群受环境（气候、卫生、污染物）和宿主因素（遗传、年龄、免疫状态、屏障完整性）影响。动物模型和离体人类皮肤系统显示，皮肤共生菌（如 *Staphylococcus epidermidis*）可产生代谢物调节感觉神经元活性，抑制疼痛和瘙痒信号。皮肤-免疫-神经-胃肠-内分泌（SINGE）系统模型提出皮肤作为神经内分泌界面，屏障破坏和菌群失调可触发免疫和神经级联反应，影响中枢神经免疫（如小胶质细胞激活和血脑屏障完整性）。早期生命定植模式（如阴道分娩与剖宫产）影响皮肤微生物群建立，与免疫发育和神经免疫信号相关。
- **气道微生物组与嗅觉途径至脑**
鼻腔和呼吸道微生物群（以 *Corynebacterium*、*Staphylococcus*、*Moraxella* 为主）通过免疫信号和直接解剖途径（嗅觉神经）影响脑健康。动物和临床研究表明，呼吸道微生物群调节局部和全身免疫反应，产生短链脂肪酸（SCFAs）等神经活性代谢物，可穿过血脑屏障或通过外周神经信号影响脑稳态。嗅觉神经提供直接通路，使微生物成分、毒素或炎症介质绕过血脑屏障进入中枢神经系统（CNS），与阿尔茨海默病和帕金森病的嗅觉障碍和神经炎症相关。但纵向数据表明，微生物群改变可能是病理前驱或疾病后果，需前瞻性研究厘清因果关系。
- **泌尿生殖道微生物组与激素-脑相互作用**
女性阴道微生物群以 *Lactobacillus* 物种为主，维持酸性环境（pH<4.5）并调节黏膜免疫。细菌性阴道病（BV）与全身炎症和不良妊娠结局相关。雌激素组（estrobolome）通过微生物β-葡萄糖醛酸酶解离和再活化循环雌激素，影响宿主激素水平，可能调节情绪、认知和神经发育。男性泌尿生殖道微生物群（如 *Corynebacterium*、*Streptococcus*、*Gardnerella*）与复发性尿路感染、盆底疼痛和焦虑抑郁症状相关。微生物群通过肠-膀胱轴（gut–bladder axis）与肠道微生物群双向串扰，影响感染和炎症性疾病易感性。
**讨论与结论**
研究人员强调，现有证据多集中在肠道和口腔微生物群与循环细胞因子的关联，而皮肤、呼吸道和泌尿生殖道微生物群的证据有限且异质。病毒、古菌和真菌的相对贡献尚不明确，不同部位微生物群之间的相互作用如何影响神经学结局仍需研究。未来需采用整合性、多部位、多组学和纵向设计，结合人类研究与机制动物模型，以确定关键代谢物和信号分子，并评估其对神经发育、行为和疾病易感性的因果作用。研究结论原文翻译如下：
“本综述支持的证据表明，微生物群-脑通讯超越了肠道，涉及包括口腔、皮肤、呼吸道和泌尿生殖道在内的多个外周微生物生态系统。这些微生物群落不应被视为孤立实体，而应作为协调的宿主级生态系统的一部分，通过免疫、代谢、内分泌和神经通路影响神经免疫稳态。同时，重要不确定性仍然存在。可用研究更常检查肠道和口腔微生物群与循环细胞因子的关联，而皮肤、呼吸道和泌尿生殖道微生物群的证据相对有限。跨微生物生态位的证据异质，反映了采样方法、分析方法和研究设计的差异。此外，虽然细菌主导大多数研究部位，但病毒、古菌和真菌对微生物群-脑通讯的相对贡献尚不清楚。不同部位的微生物群落之间的相互作用是否通过共享免疫和代谢通路放大、缓冲或改变神经学结局，也尚未明确。宿主相关因素（如年龄、饮食、药物、环境暴露和基础健康状况）可能影响微生物群-脑相互作用，应在未来研究中仔细考虑。”
