《Gut Microbes》：Salmonella exploits a quorum-sensing family signal of the gut commensal Stenotrophomonas maltophilia to facilitate its colonization
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肠道病原体的成功定殖需要克服原生菌群的定殖抵抗，同时严格调控高能耗毒力因子的表达。研究人员在此描述了一种反馈机制，肠道病原体沙门氏菌通过环境操控来协调这一平衡。研究人员证明，沙门氏菌诱导的氧化应激可刺激结肠驻留菌嗜麦芽窄食单胞菌增强可扩散信号因子顺-2-十六碳
肠道病原体的成功定殖需要克服原生菌群的定殖抵抗，同时严格调控高能耗毒力因子的表达。研究人员在此描述了一种反馈机制，肠道病原体沙门氏菌通过环境操控来协调这一平衡。研究人员证明，沙门氏菌诱导的氧化应激可刺激结肠驻留菌嗜麦芽窄食单胞菌增强可扩散信号因子顺-2-十六碳烯酸（c2-HDA）的分泌，c2-HDA是一种强效的沙门氏菌毒力抑制因子。通过感知该代谢物，沙门氏菌可减弱其自身毒力程序以促进增殖和结肠定殖。在小鼠模型中，当存在由嗜麦芽窄食单胞菌产生的c2-HDA时，沙门氏菌在结肠中的定殖显著增强，而炎症减轻。此外，沙门氏菌在小鼠结肠内识别c2-HDA的能力对其成功定殖至关重要。这些发现揭示了一个病原体-共生菌信号轴，通过该轴，病原体驱动的炎症信号重塑菌群的代谢输出，产生调控信号，这些信号被利用以优化病原体在肠道中的适应性。
**研究背景、问题与意义**
肠道病原体如沙门氏菌（*Salmonella enterica* serovar Typhimurium）面临双重挑战：既要克服原生菌群提供的定殖抵抗，又需严格调控高能耗毒力因子的表达。沙门氏菌已进化出精细策略，通过感知肠道化学信号（如脂肪酸）动态调控毒力程序。其中，顺-2-十六碳烯酸（c2-HDA）——属于可扩散信号因子（DSF）家族的群体感应分子——是已知最有效的毒力抑制因子，但其体内来源尚不明确。本研究旨在鉴定c2-HDA的微生物生产者，并揭示病原体、宿主与菌群之间通过该信号形成的调控环路。论文发表于《Gut Microbes》。
**主要关键技术方法**
研究采用129X1/SvJ小鼠模型（部分实验使用链霉素预处理减少原生菌群），结合竞争指数测定、气相色谱-质谱联用（GC-MS）分析脂肪酸、THP-1巨噬细胞（经佛波酯PMA分化）刺激实验、基于*hilA*-*luxCDABE*报告系统的荧光素酶检测、逆转录定量PCR（RT-qPCR）及组织病理学评分。样本来源包括小鼠结肠内容物及THP-1细胞培养上清。
**研究结果**
*脂肪酸信号调控沙门氏菌体内毒力与增殖的平衡*
通过比较野生型与对脂肪酸信号不响应的*hilD N44A*突变株在129X1/SvJ小鼠中的竞争指数，发现*hilD N44A*在感染后期（第5–14天）处于劣势，而仅对非顺-2-不饱和脂肪酸不敏感的*hilD Q290A*突变株无显著差异，表明顺-2-不饱和脂肪酸（DSF类）是体内抑制毒力的主要信号。去除SPI-1基因后，*hilD N44A*反而优于野生型，证实毒力因子过度表达造成适应性代价。
*嗜麦芽窄食单胞菌增强沙门氏菌在小鼠体内的定殖*
在链霉素预处理的小鼠中，预先定殖野生型嗜麦芽窄食单胞菌（*Stenotrophomonas maltophilia*）使沙门氏菌定殖量提高约10倍，而*ΔrpfF*突变株（丧失DSF合成能力）仅提高约4倍。野生型嗜麦芽窄食单胞菌还显著降低沙门氏菌感染诱导的结肠炎症（粪便脂质运载蛋白水平降低22–39倍），该效应依赖*rpfF*。
*嗜麦芽窄食单胞菌在氧化应激下产生c2-HDA*
体外实验显示，经30 μM过氧化氢（HP）或活性氮（RNS）供体处理后的嗜麦芽窄食单胞菌培养上清脂肪酸提取物，可使沙门氏菌*hilA*表达降低约7倍，该效应依赖*rpfF*。GC-MS确认提取物中含有c2-HDA，且一氧化氮（NO）而非过氧亚硝酸根（ONOO?）是主要诱导因子。
*巨噬细胞炎症驱动嗜麦芽窄食单胞菌产生c2-HDA*
将嗜麦芽窄食单胞菌培养于脂多糖（LPS）刺激的THP-1巨噬细胞上清中，其脂肪酸提取物显著抑制沙门氏菌*hilA*表达（约5–16倍），GC-MS检测到c2-HDA。添加抗氧化剂Trolox消除活性氧/氮（ROS/RNS）后，该抑制效应消失，证明炎症相关氧化信号是诱导c2-HDA的关键。
*沙门氏菌暴露诱导的炎症触发c2-HDA产生*
用野生型沙门氏菌感染THP-1巨噬细胞，其培养上清同样能诱导嗜麦芽窄食单胞菌产生c2-HDA（抑制*hilA*表达约84–134倍），而缺失T3SS-1和T3SS-2（Δ*invA* Δ*spiB*）的沙门氏菌无法触发该效应。此外，含c2-HDA的脂肪酸提取物可促进野生型沙门氏菌生长，但对不响应c2-HDA的*hilD N44A*突变株无促进作用，且不依赖脂肪酸作为碳源（Δ*fadE*突变株生长正常），表明毒力抑制释放了增殖资源。
*识别嗜麦芽窄食单胞菌产生的c2-HDA对沙门氏菌定殖至关重要*
在链霉素预处理小鼠中，仅定殖野生型嗜麦芽窄食单胞菌的小鼠结肠内可检测到c2-HDA。这些小鼠中，野生型沙门氏菌定殖量显著高于*hilD N44A*（约65倍），而*ΔrpfF*突变株组无差异。RT-qPCR显示，在c2-HDA存在下，野生型沙门氏菌的*hilA*和*sopB*表达降低，而*hilD N44A*不变。同时，野生型嗜麦芽窄食单胞菌定殖小鼠的粪便脂质运载蛋白水平显著降低，提示毒力抑制减轻了宿主炎症。
**讨论与结论**
研究揭示了一个由病原体驱动的炎症触发菌群代谢、进而产生反馈信号调控病原体适应性的环路。沙门氏菌诱导的氧化应激（通过T3SS-1和T3SS-2）刺激结肠驻留菌嗜麦芽窄食单胞菌增强c2-HDA分泌，该信号被沙门氏菌感知以抑制毒力基因表达，促进向增殖状态转换，从而优化肠道定殖。研究同时指出局限性：体外THP-1模型可能未涵盖其他肠道细胞的作用；体内链霉素预处理本身诱发炎症，可能独立刺激c2-HDA产生；嗜麦芽窄食单胞菌自身也可激活巨噬细胞，在自然共定殖情境下可能放大c2-HDA的诱导。
**结论部分翻译**：这些发现表明，沙门氏菌能够感知并响应由菌群在宿主炎症反应中产生的信号（如c2-HDA），策略性地调控其毒力程序，增强定殖，并利用炎症增强的微生物信号优化其在宿主肠道中的适应性。本研究揭示了病原体-宿主-微生物-病原体反馈信号环路，整合了宿主反应、菌群代谢与病原体适应性。
