综述：气体递质的可控递送用于心血管治疗：分子机制、工程化平台与转化前景

《International Journal of Nanomedicine》：Controlled Delivery of Gasotransmitters for Cardiovascular Therapy: Molecular Mechanisms, Engineered Platforms, and Translational Perspectives

　　

气体递质，包括一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和硫化氢（H₂S），通过调控血管功能、炎症信号、氧化应激、线粒体稳态和心肌重构发挥广泛的心脏保护作用。然而，它们的短半衰期、快速扩散和窄治疗窗限制了其临床转化，使得可控递送成为气体心血管治疗的核心挑战。本综述整合了近期机制性见解与递送工程进展，提供了一个以递送为中心的综合框架，连接了气体递质生物学、递送策略和心血管疾病应用。研究人员总结了NO、CO和H₂S在心血管病理生理学中的调控作用，并批判性评估了三种旨在解决气体治疗不同且竞争性需求的递送策略。局部原位平台改善了病变滞留并减少了全身暴露，全身性纳米载体通过被动或主动靶向增强了供体稳定性和心肌蓄积，刺激响应系统则能响应病理信号或外部刺激实现触发调控的气体释放。尽管取得了这些进展，主要的转化障碍仍然存在，包括长期生物安全性、可规模化生产、复杂药代动力学行为和监管不确定性。通过整合疾病分期要求、释放动力学、心肌或血管特异性以及临床可行性，本综述为心血管疾病下一代气体递送疗法的合理设计和转化提供了一个以递送为中心的研究框架。

**气体递质在心脏病治疗中的机制**

气体信号分子是心血管系统中关键的内源性调控因子，在维持心脏稳态和驱动对应激损伤的适应性反应中发挥重要作用。NO、CO和H₂S具有低分子量、高膜通透性和扩散依赖性信号传导等独特的理化特性，可自由扩散穿过生物膜，广泛影响血管内皮细胞、心肌细胞、免疫细胞和平滑肌细胞。积累的证据表明，它们通过调控血管功能、炎症信号、氧化应激、线粒体代谢和细胞命运决定，在心肌缺血再灌注损伤、急性心肌梗死、心力衰竭、动脉粥样硬化和炎症性心肌病中发挥多层次心脏保护作用。

**一氧化氮（NO）**：NO是首个被系统阐明具有明确生理功能的气体信号分子，在维持血管稳态和调节心肌功能中发挥核心作用。内源性NO主要由一氧化氮合酶（NOS）家族产生。生理条件下，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）来源的NO通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），导致环磷酸鸟苷（cGMP）生成和蛋白激酶G（PKG）激活，诱导血管平滑肌松弛，降低外周阻力并增强冠状动脉灌注。在病理条件下，NO通过抑制NF-κB信号通路降低促炎细胞因子表达，并调节巨噬细胞极化向修复性M2表型转变。NO还直接清除活性氧（ROS），通过上调超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶增强内源性防御，并在缺血再灌注损伤中减少电子泄漏和抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的病理性开放，保护线粒体完整性。此外，NO通过激活PI3K/Akt信号通路抑制心肌细胞凋亡，并促进血管生成。NO的生物效应高度浓度依赖，生理浓度（纳摩尔级）足以调控血管功能，而过度产生（微摩尔级）会导致过氧亚硝酸盐生成和硝化应激，造成线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡。

**一氧化碳（CO）**：CO是近年来心血管研究中备受关注的内源性气体信号分子。内源性CO主要由血红素加氧酶（HO）催化血红素降解产生。CO在心血管系统中表现出显著的免疫调节和抗炎效应，通过抑制TLR4介导的信号和NF-κB激活，降低促炎细胞因子表达，并促进巨噬细胞向M2表型极化。CO通过促进Nrf2与Keap1解离并转位入核，诱导下游抗氧化基因表达，增强ROS清除能力。线粒体是CO心脏保护的核心靶点，低浓度CO与细胞色素c氧化酶相互作用，引发适应性应激反应和细胞保护信号，增加心肌细胞对缺血和氧化应激的耐受性。CO还通过上调Bcl-2、抑制Bax和caspase-3激活发挥抗凋亡效应，并通过稳定HIF-1α促进缺血心肌修复。CO的治疗窗口极窄，低剂量（通常50–250 ppm吸入或碳氧血红蛋白（COHb）低于约10%）可激活保护信号，而COHb超过15–20%时毒性明显，心血管病患者在2–6%时即可能出现心肌缺血。

**硫化氢（H₂S）**：H₂S被认为是继NO和CO之后的第三种内源性气体信号分子。内源性H₂S主要通过胱硫醚β-合酶（CBS）、胱硫醚γ-裂解酶（CSE）和3-巯基丙酮酸硫转移酶（MST）产生，其中CSE是心血管组织中的主要来源。H₂S通过抑制NF-κB和MAPK通路降低促炎细胞因子表达，并促进巨噬细胞向M2表型极化。它直接清除ROS（如·HO、O₂^–、H₂O₂），并通过增强谷胱甘肽（GSH）合成和上调抗氧化酶来加强细胞氧化还原稳态。蛋白质S-巯基化是H₂S信号的特征性翻译后修饰。H₂S通过维持线粒体膜电位、调控电子传递链活性、抑制mPTP开放来稳定ATP生成，并在缺血再灌注损伤中改善线粒体能量代谢。H₂S通过激活血管平滑肌细胞中的ATP敏感钾通道（K_ATP）调节血管张力并改善心肌灌注，还通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）和抑制mTOR信号促进自噬。H₂S的生物活性高度浓度依赖，生理循环浓度在纳摩尔至低微摩尔范围，低外源性浓度（约10–100 μM）具心脏保护作用，而过量暴露（数百微摩尔）会抑制细胞色素c氧化酶导致线粒体功能障碍和细胞毒性。

**局部原位递送策略增强心肌滞留**

针对气体信号分子超短半衰期、高扩散性和严格内稳态调控的固有局限性，局部原位递送通过在心脏病变部位直接引入气体信号分子或其供体，建立相对稳定的局部浓度梯度，实现持续可控释放，提高局部生物利用度并减少全身毒性。当前原位递送系统包括可注射水凝胶、微针系统和可喷涂或组织粘附生物材料。

**基于水凝胶的原位递送**：水凝胶因其良好的生物相容性、可注射性和三维结构适用于心脏修复。水凝胶可作为气体供体（如NO、CO、H₂S）的可控释放系统，实现稳定局部滞留和时空控释。基于水凝胶的心脏补片是一种有前景的治疗方式，通过整合机械支持、生化信号和免疫调节发挥治疗作用。例如，Li等人开发的“药物-载体同源”心脏补片（Fe@LA/LATS）利用硫辛酸三硫化物（LATS）作为H₂S来源，在梗死微环境中实现月尺度局部H₂S释放，减少氧化应激和炎症。其他研究展示了NO释放水凝胶在心肌梗死后抑制心肌细胞凋亡、刺激新生血管方面的效果。在缺血再灌注损伤中，水凝胶介导的NO和姜黄素共递送通过抑制p38 MAPK/NF-κB通路减轻自噬和凋亡。多功能心脏补片进一步整合气体递送与离子导电或氧化还原活性组分，实现微环境协同调控。

**基于微针的原位递送**：微针（MNs）是一种微创原位递送平台，可精确穿透心外膜进入心包腔，实现靶向递送并建立稳定局部浓度梯度。微针贴片（MNPs）可与心脏补片、可注射水凝胶或外泌体系统整合。例如，Mao等人开发了导电微针贴片，递送线粒体靶向的L-精氨酸，在缺血再灌注损伤模型中实现局部NO生成，促进电生理整合和心脏修复。其他研究开发了基于明胶甲基丙烯酰（GelMA）的多功能微针贴片，递送pH响应性H₂S释放纳米酶，协同清除ROS。此外，双层微针系统实现O₂和NO的时间控制释放，用于糖尿病伤口治疗。光催化微针阵列可在光照下原位转化CO₂为CO，实现局部气体释放。

**基于喷涂粘附系统的原位递送**：针对心肌复杂几何形状和持续运动带来的挑战，可喷涂生物粘附递送系统通过直接喷涂前体溶液至心肌表面快速交联形成粘附凝胶或薄膜，紧密贴合心肌并减少机械损伤。例如，Zhao等人开发了可喷涂ROS响应性水凝胶涂层，载有NO释放聚合物和咖啡酸前药，在血管损伤部位响应ROS实现按需NO释放，清除过多ROS并保护内皮连接。气体释放喷雾或涂层系统已进一步整合至血管支架中，实现长期病理过程调控。Zhang等人开发了基于ROS响应涂层的原位H₂S释放支架，在氧化性血管损伤微环境中降解并释放H₂S，调节氧化应激和炎症信号，促进内皮再生并减少新生内膜增生。H₂S-NO协同涂层通过共价键和多交联网络构建，实现双气体局部长效释放，同时发挥抗炎、抗凝血和内皮修复效果。

**全身静脉递送策略改善靶向蓄积**

纳米载体是气体信号分子治疗的核心使能平台，通过提供保护微环境延长循环时间并实现控释。其可调的理化性质（尺寸、表面电荷、组成）允许工程化调控生物分布和病变特异性蓄积。全身递送策略分为被动靶向和主动靶向。

**被动靶向纳米药物递送**：被动靶向利用纳米载体的尺寸效应和内在性质，利用损伤心脏组织的病理特征（如增强血管通透性、炎症、内皮功能障碍）实现相对优先蓄积。例如，Hao等人通过NO释放系统增强间充质干细胞（MSCs）内NO递送，改善缺血应激下的细胞存活和旁分泌促血管生成信号。Wu等人开发了铑基纳米颗粒实现超声触发CO释放，在心肌梗死模型中减少氧化应激和纤维化重塑。Zhan等人开发了H₂S释放纳米颗粒（HA@ZnS），优先蓄积于心肌梗死组织，持续调控氧化应激和炎症，改善心脏功能恢复。Ma等人开发了包裹硫代硫酸钠的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒，通过聚合物降解实现持续H₂S释放，促进内皮再生。

**主动靶向纳米药物递送**：主动靶向通过纳米载体表面功能化或整合外源调节机制实现精确心脏组织定位。代表策略包括外源物理场引导、仿生表面修饰、配体特异性识别和细胞介导递送。例如，Navati等人开发了磁导向顺磁性S-亚硝基硫醇包被纳米颗粒，在缺血再灌注心肌中实现场导向蓄积和按需NO释放。Zhang等人开发了血小板膜仿生CO纳米发生器，靶向缺血病变并响应过氧亚硝酸盐（ONOO^–）触发CO释放，减轻氧化应激。An等人开发了LyP-1修饰脂质体纳米平台（LyP-1Lip@H₂S），递送H₂S供体和纳米酶，在动脉粥样硬化模型中实现病变靶向和ROS响应释放。Ma等人工程化MSCs作为H₂S递送的活体载体，利用其炎症趋向性靶向缺血心肌，释放的H₂S抑制cGAS–STING介导的炎症激活，增强心肌保护。

**刺激响应递送策略实现按需气体释放**

刺激响应递送平台将内源性病理条件或外源物理信号转化为可控释放触发，实现按需气体释放，提高治疗精度并减少不良反应。

**内源性刺激响应气体递送平台**：利用心脏病变部位的pH降低、氧化应激增强和酶异常表达等微环境变化。pH响应系统最成熟，如Liu等人开发的血小板膜包裹pH响应H₂S纳米递送系统，在缺血再灌注心肌中实现酸触发释放，减轻氧化应激和炎症。ROS响应系统广泛应用，如Lu等人开发的线粒体靶向肽-药物偶联物，在心肌梗死氧化应激微环境中实现按需NO释放，恢复线粒体稳态。Li等人开发的双功能ROS响应纳米平台，同时清除过多ROS并触发NO释放，增强内皮稳态。Li等人设计了多功能纳米药物，在动脉粥样硬化斑块酸性或ROS条件下同步生成外源性H₂S和原位O₂，抑制炎症并缓解局部缺氧。酶响应系统如Liu等人开发的酶响应混合NO-H₂S前药，利用β-半乳糖苷酶和碳酸酐酶级联反应实现顺序双气体释放，改善心肌梗死后心力衰竭模型的心脏功能。

**外源性刺激响应气体递送平台**：通过外源物理信号（超声、光、磁场）远程无创调控气体释放，提供优越的时空控制。超声响应系统因深层组织穿透和非侵入性受到关注，如Xu等人开发的超声响应仿生纳米颗粒（BNN6负载、细胞膜包裹），在心肌缺血再灌注模型中经超声触发空化效应实现时空可控NO释放，减轻氧化应激并改善微血管灌注。Chen等人开发了硫化氢负载微泡，通过超声靶向微泡破坏实现位点特异性H₂S释放，减轻心肌损伤。光响应平台利用光热或光化学机制，如Hou等人开发的光响应双气体（NO和H₂S）供体，在光照下同时释放气体并产生荧光信号用于实时追踪。磁场响应系统结合物理靶向与可控释放，如Wang等人设计的Fe₇S₈@脂质体纳米载体，通过外磁场引导蓄积并在酸性微环境中加速H₂S释放。外源性刺激响应平台提供了更优的可控性和操作灵活性，但大多数仍处于临床前阶段。

**未来展望与转化挑战**

气体递送疗法的未来进展需克服若干根本性障碍。递送系统应逐步从单一气体向多气体或气体-药物协同策略发展，实现血管张力、炎症、氧化还原平衡和线粒体功能的协同调控。材料设计需优先考虑转化简洁性，倾向可规模化架构和可预测生物安全性。主要转化障碍包括可规模化且可重复的制造工艺、长期生物安全性评估（材料降解、慢性毒性、药代动力学）、大动物模型验证、监管审批路径不明确以及与现有临床工作流程的兼容性。当前，NO基疗法在临床应用中最先进（如吸入NO用于新生儿肺动脉高压），而CO和H₂S疗法主要处于早期临床或临床前阶段。复杂的递送系统尚未进入心血管临床研究。

**结论**

气体信号分子作为心血管疾病的有前景治疗介质，其临床转化受限于短半衰期、快速扩散和窄治疗窗。可控递送成为将气体递质生物学转化为有效安全治疗的核心策略。当前递送平台分为局部递送系统、全身纳米载体和刺激响应系统。局部递送实现高局部滞留但受限于侵入性，全身纳米载体改善循环稳定性但靶向效率欠佳，刺激响应系统提供时空可控释放但处于早期临床前阶段。未来应聚焦于机制指导、疾病分期特异性和临床实用的递送系统，支持精准心血管医学的实现。