综述：水凝胶在自身免疫性疾病中的应用：当前研究与临床潜力的综合综述

《International Journal of Nanomedicine》：Hydrogels in Autoimmune Disease: A Comprehensive Review of Current Research and Clinical Potentials

　　

研究目的 自身免疫性疾病是免疫系统异常攻击自身组织的慢性疾病，发病率逐年上升，发病机制尚未完全阐明，临床表现复杂多样。尽管积极治疗，部分患者疗效不佳，长期依赖免疫抑制剂。这些药物虽能控制症状，但伴随感染风险增加和器官毒性等严重副作用。水凝胶（Hydrogels）是具有优异吸水性能的三维网络结构，具备良好的生物相容性、可注射性及理化性质。通过负载佐剂、药物、细胞等物质，应用于疾病模型建立、药物递送、生物成像与生物传感器、组织工程等领域，为研究疾病发病机制、药物筛选、局部靶向递送和免疫调节提供了新策略。本文旨在系统综述水凝胶（Hydrogels）在自身免疫性疾病治疗中的作用机制与研究进展，并评估其临床转化潜力。研究方法 检索2004年1月1日至2025年10月31日期间发表的水凝胶（Hydrogels）医学应用相关文献，并缩小范围至其在自身免疫性疾病应用的研究进行总结分析。主要结果 主要发现如下：(1) 通过文献计量分析，发现水凝胶（Hydrogels）在医学领域的研究日益突出，在自身免疫性疾病中的研究主要集中在药物递送；(2) 通过构建可注射生物黏附性水凝胶（Injectable Bioadhesive Hydrogels），增强水凝胶与关节组织的黏附性，延长药物滞留时间，提高治疗效率；(3) 特定水凝胶（Hydrogels）设计可主动调节免疫细胞功能——例如，抑制炎症相关信号通路以逆转巨噬细胞的M1极化和软骨细胞的铁蛋白自噬/铁死亡，维持软骨结构完整性，并诱导线粒体功能障碍促进成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）和巨噬细胞凋亡，调节炎症微环境；(4) 水凝胶微针（Hydrogel Microneedle）系统作为经皮药物递送平台，在类风湿关节炎（RA）中显示出良好的依从性和疗效。总结 水凝胶（Hydrogel）技术通过局部、可控、智能化的药物递送，有望突破传统自身免疫性疾病治疗的瓶颈。当前研究正从被动载体逐渐演变为主动参与免疫调节的“智能平台”，其在重塑炎症微环境方面的潜力已在动物模型中得到验证。然而，材料的可降解性、长期生物安全性及大规模生产的一致性等问题仍需在临床前和临床研究中进一步解决。未来跨学科协作和转化医学研究是推动该领域发展的关键。

水凝胶在自身免疫性疾病中的应用：当前研究与临床潜力的综合综述

**引言**

水凝胶（Hydrogels）是由水和聚合物大分子构成的三维网络结构，具有优异的吸水性能。它们具备良好的生物相容性和理化性质，能够模拟细胞外基质（ECM）的物理化学环境，提供适当的机械支撑、孔隙率和黏弹性，促进细胞黏附、增殖和分化，并能在不同条件下满足特定要求。20世纪60年代，Otto Wichterle和Drahoslav Lim制备了首个成功应用于隐形眼镜的水凝胶（Hydrogel），此后很长一段时间内，水凝胶主要通过简单化学交联应用于眼科和药物递送。20世纪70年代，受化学能转化为机械能的启发，研究重点转向能响应环境变化（如pH、温度、电磁场变化和生物分子浓度）并发生体积、结构或相变的智能水凝胶（Smart Hydrogels），实现“按需”药物释放或降解。20世纪90年代，研究人员发现其他作用于凝胶化的物理力，使得调节水凝胶的机械、热和降解性能成为可能。随着有机化学的不断发展，更复杂的化学交联水凝胶被成功开发，以弥补物理水凝胶较差的机械性能。水凝胶可配备抗原、佐剂或化学诱导剂，建立不同疾病模型用于研究发病机制或药物筛选。通过携带发挥抗炎、抗菌、抗氧化和抗肿瘤功能的药物或细胞，水凝胶成为药物递送和组织修复的理想平台，适用于组织修复与再生、药物递送、药物载体、生物成像和生物传感器等领域，具有显著优势。

利用Web of Science核心合集（WoSCC）数据库，研究人员检索了2004年1月1日至2025年10月31日期间水凝胶医学应用的文献。检索公式为：(TS=(hydrogel) AND TS=(medicine)) AND LA=(English)，共检索到5841篇文章，排除会议论文和摘要、书籍章节、早期在线文献、编辑材料、撤稿文献和信件后，获得5491篇文章和综述文章。根据年度发文量，水凝胶在医学领域的应用研究越来越多，其在医学领域的地位日益突出。突发词分析和时间线图直观显示，水凝胶是伤口愈合、药物递送、3D打印、3D细胞培养等领域的热点。

自身免疫性疾病是慢性疾病，如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SjD）、系统性硬化症（SSc）、多发性硬化（MS）和糖尿病，由免疫系统异常攻击组织引起，严重影响患者生活质量，发病率逐年上升。常见病理特征包括局部慢性炎症微环境、免疫细胞异常激活、促炎因子（如TNF-α和IL-6）持续释放以及组织纤维化。这些疾病常呈现低pH、高氧化应激和活性氧（ROS）过表达等异常微环境信号。主要治疗药物为免疫抑制剂，但存在疗效有限、副作用严重、靶向性差、生物利用度低和难以穿透纤维化屏障等局限性。治疗过程中还可能发生机会性感染和肿瘤。因此，精准靶向治疗将是未来趋势，尤其是基于生物材料的药物递送系统，为传统药物治疗提供了更多机会。例如，利用水凝胶包封药物或细胞，使药物以可控方式集中于损伤部位以改善功能，同时减少给药次数以提高患者依从性。

通过检索2004年1月1日至2025年10月31日期间水凝胶在自身免疫性疾病中应用的文献，检索公式为：(TS=(hydrogel) AND TS=(autoimmune diseases)) AND LA=(English)，共检索到169篇文章，排除会议论文、书籍章节后获得160篇文章和综述文章。年度发文量图、突发词分析和时间线图直观展示了药物递送在自身免疫性疾病治疗中的巨大潜力。因此，本文重点综述了水凝胶在自身免疫性疾病治疗中的应用，并展望了未来发展方向和挑战。

**水凝胶分类**

根据不同的分类方法，水凝胶可分为多种类型。根据制备材料不同，水凝胶分为天然水凝胶（如壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐）、合成水凝胶（如聚乙二醇（PEG）和聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAm））以及杂化水凝胶。前者具有良好的生物相容性和可降解性，与后者相比在生物医学应用中更安全，但机械性能和稳定性较差。后者具有人工干预合成的优势，但必须严格控制以避免可能的生物不相容性和不良反应。因此，研究人员不断开发结合两者优点的新型水凝胶。壳聚糖是应用最广泛的水凝胶材料之一，具有良好的抗菌性、可生物降解性和生物相容性，广泛用于药物递送、组织工程、骨再生和抗菌剂。透明质酸（HA）是细胞外基质（ECM）的主要成分，具有良好的生物相容性和低免疫原性，可调节炎症反应、促进血管生成、迁移和运动，这些特性使其广泛应用于抗癌、眼科和外科等医学领域。此外，HA具有高保水性和独特的流变特性，在水溶液中形成高黏弹性的凝胶，广泛用于制药领域。海藻酸盐结构因其与天然ECM优异的生物相容性而广泛用于组织工程，但其高亲水性影响细胞黏附和增殖，限制了其在细胞递送中的应用。PEG因其独特的亲水性、生物相容性和可生物降解性，在可持续和可控释放系统的设计和制备中具有独特优势。然而，作为合成聚合物，进一步优化其负载药物在靶部位的有效释放和降低生产成本是下一步研究和改进的方向。PEG水凝胶具有生物惰性，不能为细胞存活、黏附和生长提供理想环境。PNIPAm具有可调节结构、热敏性和低毒性等优异特性，在室温下可注射。作为常用的热敏性水溶性均聚物，PNIPAm水凝胶已广泛用于组织工程和细胞共培养支持，但其较差的生物相容性和弱的机械性能限制了其广泛应用。杂化水凝胶结合了前两者的优点，具有更好的高强度和高韧性。例如，海藻酸盐/明胶基杂化水凝胶广泛用于细胞培养支架和组织工程。

根据凝胶化过程中的作用力，水凝胶可分为物理型和化学型。前者通过物理缠结、氢键和疏水相互作用形成，后者通过化学键合和交联形成。前者的结合是暂时的，可通过改变温度、pH等方式从凝胶状态转变为溶液状态，因此称为“假凝胶”；后者通过化学键结合是不可逆的，也称为“真凝胶”，比前者更稳定。根据水凝胶是否响应环境变化，可分为传统水凝胶和刺激响应性水凝胶（也称为智能水凝胶）。智能水凝胶可进一步分为温度敏感型、pH敏感型和光敏感型水凝胶。传统水凝胶不因外部环境变化而改变；智能水凝胶能快速响应环境变化，从而触发药物释放等二次特定事件，因此广泛用于医学领域。温度敏感型水凝胶可分为高临界相变温度型（热膨胀型）和低临界相变温度型（热收缩型）。后者常用于生物医学应用。通过改变水凝胶的组成和结构，将低临界相变温度调整到接近人体体温37°C，使其在室温下为溶液状态，易于注入人体，进入体内一段时间后形成凝胶，主要用于持续药物释放。pH敏感型水凝胶在不同pH值下诱导质子化或电离，改变电荷分布和内部相互作用，从而改变凝胶结构，主要用于不同pH值下的特定药物给药。光敏感型水凝胶在光辐射下，光敏基团发生异构化或解离，导致局部温度升高或构型变化，进而改变水凝胶的溶胀率，这在药物释放和组织工程中具有重要意义。然而，光敏感水凝胶的交联时间长、光穿透性及对机体组织的光损伤等问题仍需解决。

**水凝胶的应用**

**药物载体** 传统给药方式存在全身毒性和重复给药等问题。水凝胶作为药物载体可最小化这些不利因素，同时保护易降解药物以优化治疗效果。水凝胶负载药物的控释方式包括扩散控制、溶胀控制和化学侵蚀控制。扩散控制是最常用的水凝胶药物释放机制。当药物扩散时，水凝胶会溶胀，当药物扩散速率高于水凝胶溶胀速率时，发生可控的溶胀释放。化学控制释放主要发生在药物与水凝胶化学结合的递送载体中，最常见的是通过水解或酶降解导致聚合物链断裂，或聚合物网络与释放药物之间的可逆或不可逆反应，导致药物释放。在这种情况下，水凝胶的表面或整体侵蚀以及药物与水凝胶的结合平衡系数控制着药物释放速率。水凝胶的优点在于能够高效负载药物。随着刺激响应性水凝胶的发现和制备，“智能”和“可控”的药物释放也成为可能。例如，HA水凝胶对肿瘤细胞表面过表达的CD44具有高亲和力，有利于作为抗癌药物载体。它对口腔黏膜有高黏附性，为口服药物制备提供了理论支持。水凝胶的亲水性使其能够绕过宿主免疫反应，减少吞噬活性，增加递送装置在体内的循环时间以获得更好的疗效。然而，亲水性聚合物核心可能不适用于疏水性药物。此外，许多水凝胶抗拉强度弱，可能导致药物在到达靶部位前早期释放。因此，需要提高疏水性药物的负载率和精准释放。

**组织工程与3D细胞培养** 组织工程的目的是修复因基因突变、先天畸形、衰老、疾病或损伤引起的体内功能障碍组织，重点在于通过细胞修复和新组织生成、支架支撑和引导细胞以及生物分子调节细胞活性来实现关节修复。水凝胶可以容纳细胞并提供机械支撑，其温和的凝胶化条件和原位聚合能力使其不仅能包封细胞和生长因子，还能控制生长因子和其他药物的释放，这对细胞迁移、分化、血管生成和新组织生成至关重要。有研究利用胰腺ECM和血小板血浆构建3D可注射水凝胶，移植到糖尿病大鼠体内，发现可增强胰岛细胞活力并促进血管生成，这是治疗1型糖尿病（T1MD）的潜在组织工程方法。体外细胞培养是再生医学和临床前评估的组成部分。传统的二维（2D）细胞培养因其简单、经济等优点而被广泛使用，但2D支架无法模拟活细胞的真实生长条件，可能导致代谢、基因表达模式和黏附抑制的变化。因此，需要功能性三维（3D）结构进行细胞培养。用于细胞培养的水凝胶通常需要满足以下条件：在生理条件下易于处理，机械性能与天然组织相似，微观和宏观水平均匀，与长期细胞培养兼容，可匹配不同细胞类型，以及可用于分析的光学透明性。水凝胶的高含水量、生物相容性和与ECM基质相似的特性使其在3D细胞培养中具有潜在应用。

**敷料** 天然皮肤具有防止细菌入侵、促进物质交换和抵抗冷热损伤等防御特性。传统伤口敷料通过提供生长因子促进伤口愈合，但存在伤口愈合阶段不匹配的问题，导致被动软组织修复。理想的伤口敷料应能促进伤口愈合，同时发挥皮肤屏障功能。水凝胶因其良好的生物相容性、有效黏附性、抗菌性和高含水量（70%–95%）而在伤口敷料中显示出广阔的应用前景。有研究构建了模拟ECM的纳米纤维/水凝胶互穿网络（NFHIN），通过三维纳米纤维框架和气凝胶平衡伤口微环境，促进细胞迁移。气凝胶可以收集伤口渗出液，并将其转化为具有接触杀伤作用的聚阳离子水凝胶，同时清除病原体和活性氧。与NFHIN共培养后，成纤维细胞活性显著增强，促进伤口愈合。有研究构建了季铵盐-多聚磷酸盐-壳聚糖水凝胶，其组织黏附性可封闭血流，多聚磷酸盐促进凝血因子V活化以增强止血，季铵盐增强抗菌效果。临床上，它可作为止血和易感染修复的敷料。一种由聚天冬氨酸和葡聚糖制成的自愈合水凝胶（PAHB/OD水凝胶）结合CuS纳米颗粒并负载双氯芬酸钠，应用于小鼠皮肤后可促进组织再生、抑制炎症并促进伤口血管生成。

**微针** 水凝胶微针是将水凝胶材料与微针技术相结合的创新药物递送系统。它们通常由数十到数百个微米级的针状结构组成，可穿透皮肤角质层，将药物直接递送至表皮或真皮，而不触及神经和血管。这些操作无痛、高效且可控。研究表明，使用微针治疗小鼠模型中的免疫介导性脱发可维持再生并减少炎症反应。此外，中药集成反应性微针在SSc中的应用有效改善了小鼠皮肤纤维化。

**水凝胶在自身免疫性疾病中的应用**

在生物医学领域，水凝胶主要用于药物递送系统、组织工程支架和免疫调节平台。水凝胶可实现持续药物释放，提高药物利用率，减少不良反应。在组织工程中，水凝胶可模拟ECM，为细胞生长和分化提供合适的微环境。在免疫调节方面，水凝胶可通过调节其理化性质来调节免疫细胞行为，为自身免疫性疾病的治疗提供新思路。

**类风湿关节炎（RA）** RA是一种自身免疫性疾病，涉及全身对称性关节面，由多种环境、遗传和表观遗传因素引起。主要症状为关节肿痛，以关节炎症导致不可逆的关节破坏和畸形为特征，严重影响患者生活质量。常用药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和生物制剂。然而，这些药物需要高剂量、频繁和长期给药，可能导致严重副作用和患者依从性差。因此，在提高药物疗效的同时避免这些问题至关重要。通过构建可注射生物黏附性水凝胶，可增强水凝胶与关节组织的黏附性，延长药物滞留时间，提高治疗效率。药物递送系统（DDS）通过优化纳米粒尺寸和表面修饰实现被动和主动靶向，在保证靶部位药物浓度的同时减少不良反应，增强治疗效果。

巨噬细胞可产生多种促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和前列腺素，与活性氧（ROS）相互作用导致关节损伤，因此靶向巨噬细胞是RA治疗的热点。有研究开发了负载地塞米松（Dex）和藏红花素（Cro）的热敏注射水凝胶，确保Dex和Cro的释放同时延长滞留时间。有研究包封并负载具有抗炎特性的益母草碱（Leon）叶酸功能化聚多巴胺（FA-PDA）纳米颗粒，并逐渐释放FA-PDA@Leon纳米颗粒；另有研究开发了负载甲氨蝶呤（MTX）和铋纳米片/BiNS/PEI的可注射pH敏感IOK肽水凝胶，可降低巨噬细胞活性并同时消除过度增殖的滑膜成纤维细胞（FLS）。还有研究开发了pH响应性纳米脂质体（Lipo/MTX-HSA），涂覆甲氨蝶呤（MTX）-人血清白蛋白（HSA）复合物；开发了负载苯乙基异硫氰酸酯（PEITC）的热敏智能水凝胶，具有抗氧化和抗炎活性；构建了利用青蒿素前药（ARP）和MTX的水凝胶纳米颗粒/微球（MTX/ARPL@MS）。局部给药后，MTX/ARPL缓慢释放并靶向滑膜巨噬细胞和成纤维细胞。这些修饰药物注入关节炎大鼠关节腔后，可显著降低TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A等促炎因子水平，改善关节红肿和骨侵蚀，降低胸腺和脾脏重量。血清谷胱甘肽（GSH）水平升高，一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）和髓过氧化物酶（MPO）水平降低，抑制炎症信号通路以逆转巨噬细胞的M1极化和软骨细胞的铁蛋白自噬/铁死亡，从而维持软骨结构完整性。此外，它们有效减少关节中FLS和巨噬细胞数量，诱导线粒体功能障碍，促进FLS和巨噬细胞凋亡，调节炎症微环境。有研究开发了双动态交联海藻酸钠水凝胶（SPT@TPL），结合“刺激响应（如ROS）”和“药物释放（如雷公藤甲素（TPL））”，具有按需响应和调节ROS水平的能力，将水凝胶局部注射到RA模型大鼠的受损股骨区域，发现SD大鼠的关节软骨形态、骨小梁数量和骨密度增加，这可能与SPT@TPL响应并有效清除ROS以及促进巨噬细胞M2极化有关。有研究开发了超分子HA-纳米医学水凝胶（HP@CEL），通过持续局部释放雷公藤红素（CEL）介导巨噬细胞-滑膜成纤维细胞串扰，将水凝胶注射到CIA模型小鼠关节腔后，踝关节和爪肿胀显著减轻，骨密度增加，骨侵蚀、滑膜增生和软骨损伤得到有效缓解。关节组织中TLR4、MyD88、p38、p65和IκBα的mRNA和蛋白表达显著下调，表明HP@CEL可通过抑制M1巨噬细胞浸润和下调促炎细胞因子来抑制TLR4/NF-κB通路，从而减轻局部炎症并改善骨再生。有研究研究了地塞米松磷酸钠（DPS）-双氯芬酸钠（DS）超分子水凝胶，通过下调脂多糖（LPS）激活的RAW 264.7巨噬细胞中NO、TNF-α和IL-6水平发挥抗炎作用。将DPS-DS水凝胶注射到AIA大鼠关节腔后，关节肿胀、骨和软骨侵蚀及滑膜炎症显著减轻，血清NO、IL-6和TNF-α水平降低，p-NF-κB/NF-κB比值以及COX-2和iNOS的蛋白表达降低。此外，有研究开发了用于抗风湿药青藤碱（SIN）的ROS反应性聚合物（FTL@SIN MNs），其特点是藻多糖的协同作用，与仅用透明质酸制备的微针相比，显示出良好的机械强度和物理稳定性。局部局部应用后，巨噬细胞炎症显著减轻，关键促炎细胞因子分泌减少，促进巨噬细胞向M2型极化，改善滑膜炎症，促进软骨修复。该系统将纳米颗粒与中药结合，为RA治疗提供了新策略。有研究开发了负载雷奈酸锶（SrR）的海藻酸盐（ALG）光疗水凝胶，结合光响应性二硫化钼纳米花（MoS2NFs）和光热响应性聚吡咯纳米颗粒（Ppy NPs）。局部应用于RA动物模型后，发现可显著减轻炎症，增加热休克蛋白（HSP），促进巨噬细胞M2极化，并减轻RA相关的关节退化。

中性粒细胞是RA患者滑膜组织和类风湿结节中浸润的关键细胞成分，最近发现异常中性粒细胞形成中性粒细胞胞外陷阱（NET）可能促进关节炎的发病机制。NET是由活化中性粒细胞释放的组蛋白、DNA和抗菌蛋白组成的网状结构，通过增强软骨成分的免疫原性导致软骨破坏。脱氧核糖核酸酶I（DNase）是一种天然核酸内切酶，负责水解细胞外DNA，阻止NET形成。有研究将DNase与氧化透明质酸（OHA）偶联形成DHA，然后与羧甲基壳聚糖（CMCS）交联形成可注射、可降解、生物相容的水凝胶（DHY），并将MTX负载到该系统中，注射到CIA小鼠的关节腔后，发现DHY@MTX干预后，小鼠关节症状基本正常，关节面清晰，TNF-α和IL-6水平降低，效果显著优于DHY和DNase@HY组。有研究利用中药制剂的自组装特性，制备了青藤碱-甘草酸自组装纳米水凝胶，注射到类风湿关节炎模型小鼠关节腔后，不仅以低剂量缓解关节肿胀，还减少了高剂量药物引起的不良反应。体外实验表明，这种自组装水凝胶可显著减少中性粒细胞的迁移。

外周血和滑液中的大量游离DNA（cfDNA）参与RA的发病机制。cfDNA通过激活模式识别受体（PRRs），如胞质双链DNA（dsDNA）、环状鸟苷酸-腺苷酸磷酸合酶（cGAS）和Toll样受体9（TLR9）来增强炎症。cGAS激活可诱导干扰素基因刺激因子（STING）通路异常激活，从而促进I型干扰素（IFN）反应。TLR9激活也可促进炎症反应。因此，清除cfDNA和抑制cGAS是有前景的治疗策略。有研究将cGAS抑制剂（RU）装载到阳离子纳米颗粒（cNPs）中制成纳米药物cRNPs，然后将cRNPs负载到水凝胶中形成纳米颗粒水凝胶（NiH），通过尾皮下注射到CIA小鼠体内，发现NiH干预后小鼠关节肿胀显著减轻，血清cfDNA、TNF-α、IFN-β和IL-12水平显著降低，脾脏和外周血中CD3T细胞、CD4T细胞、CD8T细胞和Th17细胞数量减少，Treg细胞数量增加，效果显著优于RU-H和cNPs-H组。这些结果表明，NiH可有效清除cfDNA，抑制炎症反应，促进免疫稳态，治疗RA。

间充质干细胞（MSCs）是一类具有自我更新、多向分化和免疫调节能力的多能干细胞。它们可抑制T细胞、B细胞和NK细胞，促进Treg细胞生成，减少抗体产生，降低IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-17、IL-22等促炎因子分泌，促进PGE2、TGF-β、IL-4、IL-10等因子分泌，并响应损伤部位炎症信号迁移至病变区域，通过分泌细胞外囊泡和生长因子发挥组织修复作用。有研究将MSCs包封在海藻酸盐水凝胶中，该水凝胶具有低毒性、低成本、良好的凝胶能力和高生物利用度，是递送MSCs的理想支架，可提高MSCs的增殖能力、活力和体内存活时间，增强对树突状细胞（DCs）的免疫调节能力。研究人员将含MSCs的海藻酸盐水凝胶皮下注射到CIA小鼠体内，发现RA发病率、踝关节评分、爪厚度以及后爪和踝关节的骨侵蚀程度显著降低，血清腺苷浓度升高，总IgG水平显著降低，TNF-α和IL-6水平基本降至正常，IL-10水平升高，淋巴结中Treg细胞比例增加，效果与MSCs组相当，显示出优越的预防和治疗效果。有研究将负载脂肪干细胞（ADSCs）的新型可注射水凝胶注射到CIA大鼠模型关节腔中，以延长ADSCs在体内的积累时间，发现爪触痛和肿胀程度显著减轻，促进软骨修复。有研究提出纳米酶增强水凝胶可有效清除内源性过表达的ROS并产生O2。研究人员将包封骨髓间充质干细胞（BMSCs）的纳米酶增强水凝胶（ε-PLE@MnCoO/Gel）注射到RA兔模型3D打印钛合金假体的大孔和微孔中，发现关节表面温度和肿胀显著减轻，促进成骨和滑膜增生。此外，骨组织和滑液中TNF-α、IL-1β、IL-6和PGE2水平降低。

内源性气体（如NO和H2S）在RA微环境调节中起关键作用，但这些气体具有高度浓度依赖性。过量的NO和不足的H2S会引起炎症并激活破骨细胞溶解骨组织，从而延迟骨愈合并加重RA。因此，有研究开发了可消耗NO并释放H2S的自愈合可注射水凝胶（DNRS gel），负载MTX后注射到CIA大鼠关节腔中，发现大鼠爪温和肿胀显著减轻，骨侵蚀缓解，这可能与M2极化促进成骨和抑制破骨细胞分化有关。

除敷料应用外，有研究开发了独特的双层透皮贴片（TDDP），结合3D生物打印和电纺技术。第一层是通过3D打印的新型水凝胶（HG），含有关节维持成分HA和抗炎药地塞米松（DEX）。第二层是电纺聚己内酯（PCL）纳米纤维（NFs），负载具有抗菌和抗炎作用的天然植物提取物柚皮苷（NAR），应用于RA大鼠踝关节。IL-6和TNF-α水平显著降低，滑膜炎症浸润和损伤减轻。

这些研究发现，除了传统药物可减少炎症因子分泌和阻断炎症通路外，利用药物递送负载药物、DNA、酶、细胞等直接作用于病变部位，在减少副作用的同时，确保病变部位药物浓度以增强疗效。

**系统性红斑狼疮（SLE）** SLE是一种以复发和缓解为特征的多系统慢性自身免疫性疾病，生育期女性患病率较高，女男比例为9:1。确切病因不明，但已确定环境和遗传因素相互作用触发免疫反应，导致B细胞过度活化产生大量致病性自身抗体，造成组织和器官损伤，可影响身体任何部位，当肾脏损伤（狼疮肾炎）严重时可导致死亡。外周淋巴器官如脾脏和淋巴结的功能障碍与SLE有关。有研究将含抗TNF-α反义寡核苷酸（ASO）的琼脂糖水凝胶皮下注射到MRL/Lpr小鼠体内，发现含抗TNF-α的ASO聚集在巨噬细胞中，显著降低TNF-α水平，抑制淋巴细胞增殖，减轻狼疮样症状。有研究将包封MSCs的多孔黏附颗粒腹腔注射到MRL/Lpr小鼠体内，发现脾脏重量、血清抗dsDNA抗体、TNF-α、IL-6和TGF-β水平显著降低，IL-10水平升高，肾小球IgG和C3沉积也显著减少。

**干燥综合征（SjD）** SjD是一种由免疫紊乱引起的慢性自身免疫性疾病，以T、B淋巴细胞活化和外分泌腺及上皮细胞浸润为特征。主要临床表现为唾液腺和泪腺等外分泌腺破坏引起的口干和眼干。若SjD相关干眼未及时治疗，可能导致慢性结膜炎、持续性上皮缺损、复发性感染性角膜炎、新生血管和穿孔。目前，SjD相关干眼症的治疗主要取决于疾病严重程度，可使用地塞米松、血清眼药水（SED）、隐形眼镜或手术治疗。SED的疗效已在大多数研究中得到证实。尽管水凝胶已长期用于隐形眼镜，但关于隐形眼镜治疗SjD的研究很少。

在一项前瞻性研究中，研究人员纳入了37例SjD引起的严重干眼患者，随机分为两组，评估绷带式隐形眼镜（BCL）和自体血清眼药水（AS）的疗效。治疗6周后，发现BCL组最佳矫正视力（BCVA）显著改善，停用后保持稳定，而AS组未观察到显著差异。BCL组的眼表疾病指数低于AS组。治疗6周后及停药6周后，BCL组的角膜染色评分低于AS组。Therapeutic Hyper-CL?是一种新型软性隐形眼镜，可增加眼药水在角膜表面的接触时间，提高活性药物的生物利用度。有研究报告了一例新型隐形眼镜联合同种异体血清眼药水（allo-SED）治疗SjD伴冷球蛋白血症干眼的病例。右眼使用allo-SED、左氧氟沙星和地塞米松。左眼在右眼治疗基础上使用新型隐形眼镜。结果显示，治疗一个月后左眼无沙砾感，BCVA较右眼显著改善，左眼角膜透明，裂隙灯下上皮完整，而右眼无变化。总之，新型隐形眼镜的使用前景广阔，但鉴于是个案，需要更大样本量和更长随访时间的研究来证明疗效。有研究开发了具有可分离功能的ROS响应性微针贴片（CE MN），用于治疗SjD相关干眼。通过负载免疫抑制剂环孢素A和表儿茶素，药物可按需释放并积聚在泪腺中，与传统眼药水相比可显著延长药物作用时间。在小鼠SjD相关干眼模型中具有明显的抗炎和免疫抑制作用，这可能与清除ROS、抑制Th1、Th17细胞和巨噬细胞增殖有关。有研究报告了含有毛果芸香碱的新型水凝胶聚合物口服插入物在8例SjD患者中以可控方式释放毛果芸香碱的疗效，视觉线性模拟量表评估的口腔和眼部舒适度评分总体改善，唾液和泪液含量显著增加。除一名患者（佩戴假牙）外，所有患者均耐受治疗，不良事件罕见，无严重不良事件。尽管这种含有毛果芸香碱的新型水凝胶聚合物口服插入物显示出有希望的治疗效果，但仍需进一步研究证明其疗效。有研究制备了猪颌下腺来源的可注射水凝胶（pDSG-gel），并原位注射到大鼠唾液腺中，发现可重建损伤部位的腺泡和导管样结构，抑制组织纤维化。有研究将层粘连蛋白-1肽（A99和YIGSR）以及生长因子FGF-7和FGF-10与纤维蛋白水凝胶化学偶联，制备新型水凝胶，局部注射到头颈部放疗后C57BL/6J模型小鼠的唾液腺中，可通过改善上皮组织、重建血管和神经来促进唾液腺再生和功能，抑制纤维化。水凝胶在改善唾液腺分泌方面具有巨大的应用潜力。

**系统性硬化症（SSc）** SSc是一类以小血管病变和成纤维细胞功能障碍为特征的自身免疫性疾病。早期临床表现包括皮肤病变，预后差，死亡率高，因此早期治疗至关重要。目前西医疗效不理想，而雷公藤和芍药因其强大的免疫抑制作用和中药毒性及系统给药的不良反应而日益受到临床医生的关注。有研究人员提出了一种中药集成微针皮肤递送系统，通过将雷公藤甲素（TP）与芍药苷（Pae）和黑磷（BP）纳米颗粒结合，构建光响应多功能微针。用博来霉素诱导的SSc小鼠模型经BP+TP+Pae+NIR处理后，受损皮肤区域快速恢复，真皮厚度减少，皮肤纤维化程度和TP的肝脏毒性也降低。有研究将MSCs负载到以O-羧甲基壳聚糖（CS-CM）和四臂苯甲醛封端聚乙二醇（PEG-BA）为主要成分的水凝胶中，发现可促进MSCs增殖，增加细胞体内半衰期，改善免疫调节效果。皮下注射博来霉素诱导SSc小鼠，可抑制纤维化并延缓疾病进展。

**多发性硬化（MS）** MS是一种中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病，髓鞘包裹神经纤维以保护神经功能。一旦髓鞘受到攻击，会影响神经信号的正常传导，若未及时有效治疗，会导致进行性瘫痪并最终死亡。树突状细胞（DCs）被认为是MS的始动者和驱动者，可有效削弱对髓鞘的免疫反应。目前的治疗方法使用免疫抑制药物减缓瘫痪，但可能增加患者对感染或其他并发症的易感性。有研究报告，水凝胶递送白细胞介素-10处理的树突状细胞可改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型的瘫痪，尤其是在颈部淋巴结附近。该治疗用于延长水凝胶的寿命并调节注射部位免疫细胞的募集。

**糖尿病（Diabetes Mellitus）** 糖尿病是一种病因复杂、慢性的代谢性疾病，以血糖升高为特征，影响全球超过5亿人。1型糖尿病（T1DM）由自身免疫破坏胰岛β细胞导致胰岛素分泌停止，引起胰岛素不足和多种代谢功能障碍（如葡萄糖），需要终身皮下注射胰岛素。为减少长期胰岛素注射和血糖监测给患者带来的痛苦和经济负担，提高患者依从性，IL-2注射和胰岛移植可作为有效治疗方法。有研究制备了壳聚糖-胰岛素纳米球复合材料，可注射到pH和温度敏感型水凝胶中。皮下注射干预链脲佐菌素诱导的糖尿病BALB/c小鼠模型，血浆胰岛素浓度维持在稳定水平，有效降低血糖水平。有研究比较了水凝胶（透明质酸/肝素/胶原）介导的IL-2注射与可溶性IL-2注射在NOD小鼠中的效果，发现前者缓慢释放IL-2并降低糖尿病发病率。由于将胰岛细胞直接注射到肝门静脉可能引起即刻血液介导的炎症反应和急性免疫反应，皮下胰岛移植更受青睐。研究人员利用海藻酸盐、琼脂糖等生物材料开发了多种胰岛移植技术，以增强移植效果并增加营养、氧气和血液供应。例如，冷冻凝胶、半互穿聚合物网络水凝胶和3D水凝胶可有效延长胰岛细胞存活时间，减少移植后排斥反应和供体短缺，并保证营养、氧气和血管重建。

糖尿病足是糖尿病的严重并发症，主要由伤口过度炎症反应、巨噬细胞异常极化和细胞因子过度表达导致伤口持续炎症状态，且难以触发周围组织损伤。其发病率高、恶化快、死亡率高，给患者带来极大困扰，给临床治疗带来巨大挑战。传统疗法疗效有限，而水凝胶和纳米材料作为伤口敷料的主要功能是作为保护屏障改善伤口周围环境，作为抗菌剂载体预防伤口感染，并促进伤口愈合。MSC-Exos可抑制