综述：肿瘤缺氧的屏障突破：癌症治疗中的氧气增强纳米生物材料

《International Journal of Nanomedicine》：Breaking the Barrier of Tumor Hypoxia: Oxygen-Enhancing Nano Biomaterials in Cancer Therapy

　　

肿瘤缺氧是实体瘤微环境（TME）的一个基本标志，严重损害了氧依赖性治疗（如光动力疗法（PDT））的疗效，并驱动治疗抵抗。克服这一生物学障碍对于改善临床结局至关重要。本综述全面总结了旨在调控缺氧TME并使肿瘤对多模式疗法敏化的氧调节纳米生物材料的最新进展。研究人员系统评估了两种主要的纳米医学策略：外源性氧气递送系统（包括血红蛋白基载体、全氟化碳和金属有机框架）和原位氧气生成催化剂（如过氧化氢酶、固体过氧化物和光催化纳米材料）。此外，还讨论了用于血管正常化和增强氧气扩散的纳米技术驱动方法。通过聚焦材料设计，研究人员阐明了刺激响应性和主动靶向纳米载体如何实现精确、按需的TME调节。关键的是，研究人员探讨了这些氧气增强平台如何与传统治疗协同作用以逆转治疗抵抗，从而实现将PDT与化疗、光热疗法（PTT）和气体疗法相结合的稳健整合方案。最后，研究人员概述了当前的转化挑战，如纳米颗粒稳定性、深层肿瘤穿透和生物安全性，并提供了开发智能、多功能纳米药物以最终突破肿瘤缺氧屏障的前景。为了提供前瞻性范例，本综述独特地强调了人工智能（AI）在纳米医学设计中的颠覆性整合、用于非氧依赖性I型PDT的单原子催化剂（SACs）以及共价光敏剂。

论文主体部分总结如下：

**引言**
癌症是全球主要死因之一，其复杂性和治疗抵抗性限制了传统疗法（如手术、放疗和化疗）的疗效，主要由于剂量限制性全身毒性、药物溶解度差、快速清除和缺乏肿瘤特异性。纳米医学通过增强药物药代动力学和生物利用度、利用增强渗透滞留（EPR）效应实现被动靶向，以及功能化配体实现主动摄取，成为变革性范式。刺激响应性纳米载体能根据肿瘤微环境（TME）特定信号实现精确按需释药，最大化局部疗效并减少脱靶效应。纳米材料的结构和功能特性使其特别适合推进光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）等微创模式。然而，传统光敏剂（PSs）和光热剂（PTAs）存在疏水性和聚集猝灭问题，纳米载体通过封装疏水剂解决这些限制，延长循环半衰期并促进深层肿瘤渗透。更重要的是，纳米平台可实现多种药物（如化疗药、激酶抑制剂或氧气发生器）的共递送，构建单分子药物无法实现的多功能协同系统。尽管纳米治疗学前景广阔，但TME呈现高度动态和敌意的微环境，其中缺氧是实体瘤的基本标志，由快速肿瘤增殖超过异常血管供应引起，估计影响超过50%的实体恶性肿瘤。缺氧不仅源于物理扩散限制，还涉及代谢重编程，如Warburg效应和脂质代谢改变，加剧局部氧气消耗并增强抗氧化防御，形成免疫抑制和耐药性微环境。因此，缺氧严重阻碍了依赖氧气的治疗，尤其是PDT。本综述全面考察了通过外源性氧气递送或原位氧气生成来缓解缺氧的纳米材料平台，并探讨了多模式协同治疗组合（如PDT与PTT、化疗和免疫治疗），旨在提供氧调节纳米药物的设计原则。

**肿瘤治疗中的氧气递送方法**
为解决缺氧，发展了多种策略以增强肿瘤氧气含量或利用缺氧环境实现协同治疗。纳米技术提供了多功能平台，当前策略主要分为三类：通过纳米载体递送预载外源性氧气、通过催化纳米材料原位生成氧气、以及通过正常化肿瘤血管增强自然氧气扩散。

**外源性氧气供给纳米材料**
直接缓解缺氧的方法是使用专用纳米材料向外递送氧气（O₂）。这些纳米载体通过物理溶解（如将O₂捕获在高氟化疏水核中）或可逆化学配位（如通过金属蛋白或多孔框架中的过渡金属中心结合O₂）装载氧气。在循环中，纳米平台需稳定保留O₂，进入肿瘤后，通过氧气梯度或局部刺激（如酸性pH或光照）触发释放。常用材料包括：血红蛋白（Hb）基载体，如载锌酞菁（ZnPc）的Hb微球（HbMs）产生更多单线态氧（¹O₂）并增强光细胞毒性；吲哚青绿（ICG）与Hb共递送系统在CT-26肿瘤中实现100%存活率；金属有机框架（MOFs）如O₂@UiO-66@ICG@RBC，利用UiO-66储存O₂，在808 nm激光照射下ICG产生¹O₂降解红细胞膜加速O₂释放，有效消除MCF-7肿瘤；全氟化碳（PFCs）如PFH@PEG-F54-BODIPY在A375肿瘤中实现显著消融，O₂@PFOB@PGL NPs与卟啉结合消除HT-29肿瘤。

**原位氧气生成催化剂**
更创新的方法是通过催化反应在TME内直接生成氧气，利用内源性底物实现高效局部氧合。系统分为三类：利用过氧化氢酶（CAT）分解过氧化氢（H₂O₂）生成氧气，如HA-CAT@Ce6和CAT-THPP-PEG，利用肿瘤中升高的H₂O₂改善氧合；利用固体过氧化物在酸性TME中释放氧气，如Hf-MOF-MgO₂/DNA和CaO₂基纳米颗粒（如PCN-224-CaO₂-HA），诱导肿瘤细胞凋亡；利用光催化水分解，如R-NCNP（氮化碳）和Ti₃C₂/g-C₃N₄-TPP，在光照下分解水产生氧气，同时增强PDT疗效。此外，单原子催化剂（SACs）代表原位催化纳米医学的量子飞跃，通过孤立金属原子固定在固体载体上，实现最大原子利用效率和独特电子结构，高效催化内源性底物转化为氧气或活性氧（ROS）。

**血管正常化与氧气扩散辅助**
改善氧气扩散的策略针对肿瘤血管的生理障碍。缺氧正常化策略如缺氧响应性聚合物囊泡PEG-b-PMNZ，在低氧条件下解离实现靶向药物释放，缓解缺氧并增强放化疗效果。具有内在催化性质的纳米材料如氧化铈纳米颗粒（CNPs），通过表面Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环调节局部氧气动态并稳定HIF-1α，催化缓解严重缺氧并协助重塑异常血管网络。更广泛的TME重塑通过EPR效应实现纳米颗粒被动积累，小于100 nm的颗粒尤其有效。纳米颗粒表面修饰如聚乙二醇（PEG）亲水化、血细胞或白蛋白搭便车、以及免疫或血细胞膜伪装，可延长循环时间并减少巨噬细胞清除，从而改善氧气和药物递送。

**新型纳米材料与递送系统**
**纳米载体的优势**
纳米载体显著提高治疗剂的溶解度、稳定性和生物利用度，如牛血清白蛋白（BSA）基纳米药物HA@IR780@KU55933@BSA（HIKB）保护光敏剂IR780免于光分解。纳米颗粒还延长全身循环时间，增强肿瘤积累，并改善TME响应性，实现精确控释。

**肿瘤靶向策略**
主动靶向：利用肿瘤细胞过度表达的受体，如CD44（配体透明质酸HA）、表皮生长因子受体（EGFR，配体西妥昔单抗CTXmab）、叶酸受体（FR，配体叶酸）和转铁蛋白受体（TFR，配体转铁蛋白TF），功能化纳米载体增强肿瘤积累。细菌介导的肿瘤归巢利用厌氧菌对缺氧和坏死区的天然趋向性，结合纳米材料实现局部药物递送和免疫调节。被动靶向：依赖EPR效应，肿瘤血管渗漏和淋巴引流受损导致20-200 nm纳米颗粒优先积累。细胞膜仿生递送：用红细胞（RBC）膜包裹纳米颗粒，如AmmRBCs和O₂@UiO-66@ICG@RBC，延长循环半衰期并减少免疫清除。红细胞搭便车（ELeCt）通过非共价吸附于RBC表面，实现肺靶向。免疫细胞膜涂层（如T细胞膜）增强肿瘤浸润并提供协同治疗。

**TME响应性纳米材料**
pH响应性：利用TME酸性（pH 5.6-6.8），如HA修饰的BSA纳米颗粒在酸性环境中促进药物释放。ROS响应性：如共价光敏剂MBTP-PA，与细胞内硫醇（半胱氨酸和谷胱甘肽GSH）反应，破坏抗氧化系统并缓解缺氧，诱导铁死亡和焦亡。氧化还原响应性：利用GSH高浓度，含二硫键的纳米颗粒在GSH存在下降解，实现控释。多刺激响应整合平台：如M-HMnO₂@ICG，在中空介孔二氧化锰中装载ICG并包裹HeLa细胞膜，进入酸性TME后降解释放ICG，同时生成O₂并消耗GSH，在近红外激光下实现PDT/PTT/CDT协同治疗。

**多功能整合纳米平台设计**
未来纳米医学趋向于“一体化”系统，整合氧气递送或生成模块、缺氧耐受PSs以及协同疗法（如化疗、PTT、气体疗法或ATM激酶抑制剂如KU55933），并由TME响应性靶向元素引导。例如，Nie等人设计的MOF包覆MnO₂纳米片系统，共递送阿霉素和自激活DNAzyme，在TME中降解释放O₂和Mn²⁺，激活DNAzyme并与阿霉素协同。V-M-K-T囊泡系统整合缺氧激活前药TPZ、氧耗竭剂KP372-1和Akt抑制剂MK-2206，增强放射增敏。

**协同策略平台**
**PDT联合PTT**：利用单或双激光照射，如纳米共价有机框架（NCOF）平台VONc@COF-Por在红色LED和808 nm激光下产生高¹O₂量子产率和光热转换（55.9%），抑制MCF-7肿瘤。Pd纳米片（H-Pd NSs）催化H₂O₂分解为O₂，在4T1模型中实现99.7%肿瘤抑制率。但双激光系统存在操作复杂性和穿透深度不匹配问题，且过度热疗可加剧缺氧。

**PDT联合化疗**：利用PDT消耗氧气加剧缺氧，激活缺氧激活前药如AQ4N和TPZ。AQ4N@CPC-FA纳米平台结合高靶向与PDT及缺氧激活前药化疗，显著抑制MCF-7异种移植瘤。

**PDT联合免疫治疗**：在缺氧环境下诱导焦亡，如血红素衍生碳纳米点（HNCDs）包裹BSA形成HB纳米颗粒，在极低氧（2% O₂）条件下通过单原子Fe-N₄中心实现I型PDT，诱导86.18%细胞死亡，抑制三阴性乳腺癌（TNBC）生长和肺转移。HIKB纳米颗粒结合IR780介导的PDT与ATM抑制剂KU55933，通过GSDME途径诱导焦亡和凋亡，抑制4T1肿瘤。

**I型联合II型PDT**：如Ti₃C₂/g-C₃N₄-TPP二维异质结构，在NIR光下同时产生超氧阴离子（O₂^?•）和羟基自由基（•OH）实现I型PDT，并分解水提供O₂用于II型PDT，联合670 nm和808 nm激光使细胞存活率低至27%。

**PDT联合气体疗法**：如CyI-DNBS平台，与GSH反应生成SO₂进行气体治疗，同时激活的PS CyI-OH在红光下产生¹O₂。

**协同离子干扰与刺激响应疗法**：钙铜磷酸盐纳米材料Ca₁₉Cu₂(PO₄)₁₄在超声刺激下释放Cu²⁺和Ca²⁺，Cu²⁺催化类芬顿反应产生ROS，Ca²⁺触发钙超载，协同激活内在凋亡途径，规避化疗耐药。

**结论与展望**
TME缺氧是氧依赖性疗法的主要障碍。本综述总结了外源性氧气载体、原位氧气生成催化剂、血管正常化等策略。传统疗法已建立基础，但未来需要更精确的多尺度工程策略，包括尺寸优化、表面涂层、靶向基团偶联和多功能区室化。下一代纳米药物将从被动氧气递送向主动多组分治疗系统转变，整合生成式AI、单原子催化医学、靶向共价抑制和程序性细胞死亡途径。

**AI驱动分子工程与自适应剂量学**：AI整合实现数据驱动优化，如深度生成网络RFdiffusion、ProteinMPNN和AlphaFold3用于从头设计高亲和力蛋白结合物（K_d < 10 nM）。机器学习模型（如人工神经网络和梯度提升回归树）从实时光学测量中恢复组织光学特性，误差<6%，实现治疗计划动态优化。但预测准确性仍依赖训练数据质量，难以完全模拟体内复杂性。

**非氧依赖性催化与调节性细胞死亡串扰**：单原子催化剂（SACs）提供非氧依赖性替代方案，如钴单原子催化剂（Co-N_4-x-C_x），通过调控孤立金属中心的配位环境，高效催化内源性底物转化为ROS。但临床转化受限于高表面能导致的聚集和规模化生产及长期体内毒代动力学未知。

**生物流变学靶向与仿生屏障**：仿生策略如细胞膜伪装纳米颗粒和红细胞搭便车（ELeCt）已进入关键转化阶段。ELeCt平台通过非共价组装延长循环16.6倍，实现肺转移灶10倍药物递送。原位结合平台i-Bind利用多酚功能化实现血液中自发稳定附着。

**克服障碍与监管里程碑**：多组分系统面临化学、制造和控制（CMC）障碍，关键质量属性（CQAs）如粒径、分散性、表面电荷和载药量在工业放大中易变，导致临床失败（如DepoCyt）。未来需采用质量源于设计（QbD）方法，结合连续流微流控与AI预测模型实现可重复规模化。监管机构需转向基于科学的框架，考虑纳米尺度行为。仿生系统因生物相容性成为近期临床里程碑，而SACs等高级平台需稳健合成方案和系统毒代动力学评估。